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문제 정의
- 본 방법은 향후 -Omics 등 다양한 연구기법과 결합하여 데 매우 중요한 도구가 될 가능성이 있다. 이에 저자들은 국내에서도 본 연구 설계에 대한 관심이 필요함을 제안한다.
- 이에 한의학 분야에서더 많은 N-of-1 시험이 존재하는지를 확인하려고 하였으나, 아직까지 국내 학계에는 N-of-1 시험에 대한 보고가 드물다는 것을 확인하게 되었다. 이에 저자들은 한의학의 증거기반의학적 발전을 위하여 현재까지 발표된 한의학적 중재 중 특히 한약에 대한 N-of-1시험들의 현황을 검토하고, 이를 바탕으로 향후의 한의학 연구에서의 시사점을 논의하기로 하였다.
- 저자들은 모든 질환을 대상으로 한 한약 치료의 효과와 안전성을 보고한 N-of-1 임상시험을 분석하기 위하여, 별도의 기간 제한 없이 영문으로 발표된 문헌의 검색을 수행하였다. 문헌의 검색은 Pubmed 데이터베이스를 활용하였으며, 2020년 1월 2일에 수행되었다.
제안 방법
- 또한 이들 연구들의 원문이 입수가능한 경우만을 분석대상으로 하였다. 연구 결과는 대상 질환, 피험자 수, 연구 설계, 중재 방법, 대조군, 사용한 평가도구, 임상적 결과를 바탕으로 분석하였다(Fig. 2).
- 총 50명의 신음허증환자에서 육미지황원의 효과를 평가한 연구는 환자의 치료 완수율, 응답률, 연구 종료 후 환자의 결정을 일차평가변수로 둔 것이었다. 연구 설계는 ABABAB형식으로, 8주 치료기간을 3회 진행하였으며, 각 기간은 무작위로 4주 육미지황원 투여 및 4주 위약투여로 진행하였다. 연구참여자들은 모두 맹검을 통해 통제되었다.
- 본 연구에서는 모든 환자들이 신음허증환자들 이었으나, 명확한 반응자는 3명이었고, 적절히 반응한 환자는 16명이었다. 연구 종료후, 약물에 뚜렷한 반응을 보인 환자 3명은 지속적으로 육미지황원을 복용하기로 하였으며, 부분적으로 반응한 환자에서는 16명중 9명이 육미지 황원을 지속적으로 복용하기로 하였다. 반응이 없었던 28명에서는 아무도 육미지황원을 계속 복용하고자 하지 않았다.
- 마지막으로 위암 환자에서 항암화학요법에 의한 백혈구감소증에 대한 6명의 환자를 대상으로 한 연구가 식별되었다. 이 연구는 표준적인 한약처방을 대조군으로 두고, 여기에 황기와 토사자를 가미하였을때 효과를 검토하였으며, 환자들 중 4명은 ABABAB 설계에 따른 결과를, 2명은 ABAB설계에 따른 결과를 나타냈다. 연구에 참가한 환자들의 일부에서 황기와 토사자의 투여가 백혈구의 증가와 삶의 질(Quality of Life) 개선효과를 나타낼 수 있음이 드러났다.
- 저자들은 총 14건의 검색결과를 바탕으로 연구의 제목과 초록을 검토하였다.
대상 데이터
- 연구목적에 맞게 문헌의 선별은 일차적으로 초록을 검토하여 임상시험의 결과를 보고한 것인지를 평가하였으며, 임상시험에 대한 일차문헌이 아닌 경우 연구대상에서 배제하였다. 또한 이들 연구들의 원문이 입수가능한 경우만을 분석대상으로 하였다. 연구 결과는 대상 질환, 피험자 수, 연구 설계, 중재 방법, 대조군, 사용한 평가도구, 임상적 결과를 바탕으로 분석하였다(Fig.
- 저자들은 모든 질환을 대상으로 한 한약 치료의 효과와 안전성을 보고한 N-of-1 임상시험을 분석하기 위하여, 별도의 기간 제한 없이 영문으로 발표된 문헌의 검색을 수행하였다. 문헌의 검색은 Pubmed 데이터베이스를 활용하였으며, 2020년 1월 2일에 수행되었다. 검색에 사용한 키워드는 “n-of-1”[All Fields] AND (“chinese medicine”[All Fields] OR “herbal medicine”[All Fields] OR “Kampo”[All Fields])였다.
- 의 후속으로, 기관지확장증 환자 17인에 대한 연구가 진행되었다. 이들중 최종적으로 분석이 된 환자는 14명의 환자로, 기음양허증 환자 10인, 폐비허증환자 4인이었다. 연구는 ABABAB형식의 연구가 진행되었고, 맞춤처방과 통치방의 효과를 비교하는 연구가 진행되었다.
이론/모형
- 다음으로 기관지확장증 환자 3인에 대한 연구가 있었다. 이 연구는 폐비허증, 기음허증, 담열옹폐증환자에 대해 ABABAB형식의 연구였다. 여기서는 변증에 따른 맞춤처방과 통치방의 효과를 비교하는 연구가 진행되었으며, 의사와 환자 모두에게 맹검을 통한 통제가 이뤄졌다.
성능/효과
- 본 연구를 통해 현재 진행된 한의학 분야의 N-of-1 연구들은 주로 변증론치 개념의 임상적 적용이 효과적인지를 검토하는 것과, 가미가 임상적으로 의미를 가지는지를 확인하는 것이 있었음을 알 수 있었다. 이들 연구들은 대표적인 신음허증의 개선 처방인 육미지황원이 실제로는 소수의 신음허증 환자들에서만 효과적일 수 있음을 시사하는 것, 한의학의 주요한 치료적 특징으로 생각되는 변증론치가 통계적으로 효과를 가질 수 있으나 그 차이가 임상적인 효과면에서 두드러지지 않을 수 있다는 것, 본초의 가미가 임상적으로 추가적인 효과를 나타낼 수 있다는 것을 보여주었다.
- 연구참여자들은 모두 맹검을 통해 통제되었다. 본 연구에서는 모든 환자들이 신음허증환자들 이었으나, 명확한 반응자는 3명이었고, 적절히 반응한 환자는 16명이었다. 연구 종료후, 약물에 뚜렷한 반응을 보인 환자 3명은 지속적으로 육미지황원을 복용하기로 하였으며, 부분적으로 반응한 환자에서는 16명중 9명이 육미지 황원을 지속적으로 복용하기로 하였다.
- 이에 N-of-1 시험은 안정된 치료 반응, 빠른 치료 효과 개시기간을 가지며, 가볍거나 무시할 수 있는 이월효과를 갖는 중재의 만성질환에 대한 장기적인 치료효과를 평가하는데 적합한 것으로 알려져 있다30). 본 연구의 대상이 된 4개의 연구들 중 3건에서는 기존의 인식과 달리 변증에 따른 치료의 효과가 유의성이 없는 결과를 보고하였거나 통계적으로 유의하더라도 임상적으로는 미미한 개선을 보이는 등 나타내었는데, 이 점은 특정 임상적 상태에서 변증론치적 접근의 한계를 반영할 수도 있으나 이월효과에 따라 적절히 한의학적 중재들의 효과가 반영되지 않아 나타난 결과일 수도 있다. 혹은 동일 주제의 두 연구19,20)에서 드러난 바와 같이 연구대상자의 수가 적어 적절한 검정력(Statistical power)을 확보하기에 어려웠을 가능성이 있다.
- 이 문헌고찰에서는 총 4개의 문헌을 식별하였으며, 이들은 임상에서 접하게 되는 한의학적 개념과 현실세계에서의 불확실성을 현실적으로 보여주는 결과를 나타냈다. 신음허로 진단된 환자에서 육미지황원은 소수례에서만 뚜렷한 효과를 나타냈으며, 변증에 따른 치료와 통치방을 통한 접근이 특정 개인에서만 의미있는 임상적 차이를 낳을 수 있다는 점을 확인할 수 있었다. 이 점은 모든 환자들이 같지 않으며, 어떤 환자들은 다른 환자들에 비해 치료에 더 잘 반응할 수 있음을 보여준다.
- 여기서는 변증에 따른 맞춤처방과 통치방의 효과를 비교하는 연구가 진행되었으며, 의사와 환자 모두에게 맹검을 통한 통제가 이뤄졌다. 연구 결과 변증치료와 통치방 투여 사이에 유의미한 객담양, 증상개선의 차이는 없는 것으로 드러났다. 저자들은 N-of-1은 임상실제와 가깝고 환자 순응도가 높다고 평가하였으나, 변증에 따른 치료가 통치방과의 효과에서 차이가 나지 않은 것은 연구방법상의 문제에 기인한 것으로 생각하고 이를 개선할 필요가 있다고 분석하였다19).
- 이중맹검을 통해 적절한 통제가 이루어졌다. 연구결과 적절한 변증처방의 투여는 통치방에 비해서 증상, 객담양에서 통계적으로 의미있는 차이를 나타냈다. 다만 임상적으로 유의한 수준의 개선을 나타내지는 못했다.
- 이 연구는 표준적인 한약처방을 대조군으로 두고, 여기에 황기와 토사자를 가미하였을때 효과를 검토하였으며, 환자들 중 4명은 ABABAB 설계에 따른 결과를, 2명은 ABAB설계에 따른 결과를 나타냈다. 연구에 참가한 환자들의 일부에서 황기와 토사자의 투여가 백혈구의 증가와 삶의 질(Quality of Life) 개선효과를 나타낼 수 있음이 드러났다. 이 연구의 저자들은 N-of-1시험이 환자들의 참여를 촉진할 수 있고, 한약의 장기적 효과를 입증하는데 유용한 방법이 될 수 있다고 결론내렸다.
- 위 두 연구들은 동일한 연구진들에 의해 진행된 것으로, 한의학의 주요한 치료적 특징으로 생각되는 변증론치가 적절한 규모의 연구를 통해 통계적으로 효과를 가질 수 있음을 보여주는 결과이다. 그러나 개선도의 차이가 임상적으로 의의가 없는 미미한 수준이었다는 점은 이 연구에서 사용한 변증 분류와 그에 따른 처방 조성에 의해 나타난 한계일 수 있다.
- 이 문헌고찰에서는 총 4개의 문헌을 식별하였으며, 이들은 임상에서 접하게 되는 한의학적 개념과 현실세계에서의 불확실성을 현실적으로 보여주는 결과를 나타냈다. 신음허로 진단된 환자에서 육미지황원은 소수례에서만 뚜렷한 효과를 나타냈으며, 변증에 따른 치료와 통치방을 통한 접근이 특정 개인에서만 의미있는 임상적 차이를 낳을 수 있다는 점을 확인할 수 있었다.
- 연구에 참가한 환자들의 일부에서 황기와 토사자의 투여가 백혈구의 증가와 삶의 질(Quality of Life) 개선효과를 나타낼 수 있음이 드러났다. 이 연구의 저자들은 N-of-1시험이 환자들의 참여를 촉진할 수 있고, 한약의 장기적 효과를 입증하는데 유용한 방법이 될 수 있다고 결론내렸다.21) 이연구의 제한점은 적은 피험자들을 대상으로 한 연구이므로 연구결과를 일반화하는데 있어 한계가 존재 한다는 것이다.
- 본 연구를 통해 현재 진행된 한의학 분야의 N-of-1 연구들은 주로 변증론치 개념의 임상적 적용이 효과적인지를 검토하는 것과, 가미가 임상적으로 의미를 가지는지를 확인하는 것이 있었음을 알 수 있었다. 이들 연구들은 대표적인 신음허증의 개선 처방인 육미지황원이 실제로는 소수의 신음허증 환자들에서만 효과적일 수 있음을 시사하는 것, 한의학의 주요한 치료적 특징으로 생각되는 변증론치가 통계적으로 효과를 가질 수 있으나 그 차이가 임상적인 효과면에서 두드러지지 않을 수 있다는 것, 본초의 가미가 임상적으로 추가적인 효과를 나타낼 수 있다는 것을 보여주었다. 그러나 추가적인 연구들을 통해 이들 연구의 결과가 재현되어야 할 것이다.
후속연구
- 이들 연구들은 대표적인 신음허증의 개선 처방인 육미지황원이 실제로는 소수의 신음허증 환자들에서만 효과적일 수 있음을 시사하는 것, 한의학의 주요한 치료적 특징으로 생각되는 변증론치가 통계적으로 효과를 가질 수 있으나 그 차이가 임상적인 효과면에서 두드러지지 않을 수 있다는 것, 본초의 가미가 임상적으로 추가적인 효과를 나타낼 수 있다는 것을 보여주었다. 그러나 추가적인 연구들을 통해 이들 연구의 결과가 재현되어야 할 것이다.
- 본 연구에서는 현재까지 발표된 소수의 연구들을 확인할 수 있었으며, 이 연구방법은 한의학의 증거중심의 학적 발전에 도움을 주는 방법이 될 것으로 보인다. 본 방법은 향후 -Omics 등 다양한 연구기법과 결합하여 데 매우 중요한 도구가 될 가능성이 있다. 이에 저자들은 국내에서도 본 연구 설계에 대한 관심이 필요함을 제안한다.
- 한의학이 가진 정밀의학적 성격을 고려할때, 이 연구방법은 무작위대조시험과는 다른 형태로 한의학적 중재의 효과를 평가하는데 양호한 도구가 될 수 있다. 본 연구에서는 현재까지 발표된 소수의 연구들을 확인할 수 있었으며, 이 연구방법은 한의학의 증거중심의 학적 발전에 도움을 주는 방법이 될 것으로 보인다. 본 방법은 향후 -Omics 등 다양한 연구기법과 결합하여 데 매우 중요한 도구가 될 가능성이 있다.
- 이 연구의 한계점으로는 영문 데이터베이스 중 PubMed만을 사용하였다는 점과, 연구 검색 전략에서 제한된 키워드만을 사용하였다는 점이 있다. 본연구는 N-of-1연구에 대한 간단한 소개와 제한된 검토결과만을 제시하고 있으므로 향후 후속 연구에서는 더 많은 데이터베이스를 포함한 광범위한 문헌검토가 필요할 것이다.
- 이에 대해서 본 문헌고찰에 포함된 네 연구의 저자들도 효과세척기간의 설정과 평가지표의 선정에 대해서 더 많은 고려가 있어야 한다는 점을 지적한바 있다. 이 역시 향후 시험설계가 더 개선될 여지가 있으며, 이를 통해 한의학적 중재의 효과를 더 정확히 반영할 수 있게 될 것임을 보여준다.이를 위해서는 한약의 약동/약력학적인 이해와 한의학적 중재들의 장기지속효과에 대한 이해 등 관련 연구의 진척이 필요할 것이다.
- 이 연구의 한계점으로는 영문 데이터베이스 중 PubMed만을 사용하였다는 점과, 연구 검색 전략에서 제한된 키워드만을 사용하였다는 점이 있다. 본연구는 N-of-1연구에 대한 간단한 소개와 제한된 검토결과만을 제시하고 있으므로 향후 후속 연구에서는 더 많은 데이터베이스를 포함한 광범위한 문헌검토가 필요할 것이다.
- 이 역시 향후 시험설계가 더 개선될 여지가 있으며, 이를 통해 한의학적 중재의 효과를 더 정확히 반영할 수 있게 될 것임을 보여준다.이를 위해서는 한약의 약동/약력학적인 이해와 한의학적 중재들의 장기지속효과에 대한 이해 등 관련 연구의 진척이 필요할 것이다.
- 21) 이연구의 제한점은 적은 피험자들을 대상으로 한 연구이므로 연구결과를 일반화하는데 있어 한계가 존재 한다는 것이다. 추가적인 연구들을 통해 이 연구의 결과가 재현되어야 할 것이다.
- 이 점은 모든 환자들이 같지 않으며, 어떤 환자들은 다른 환자들에 비해 치료에 더 잘 반응할 수 있음을 보여준다. 환자의 반응을 미리 예측하고, 각 환자에게 가장 적합한 처방을 내릴 수 있다면, 더 이상 증례로 보고되는 저명한 임상적 개선 사례들은 일상적인 진료에서 흔히 볼 수 있는 경과가 될 것이다. 따라서, 이러한 현상을 규명하기 위한 방법으로 N-of-1 시험은 한의학의 발전에서 상당한 역할을 하게 될 것이라고 예상할 수 있다.
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