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문제 정의
- 이에 저자는 본 연구를 향후 진행되는 류마티스 관절염 동물실험 연구의 기초 자료로 활용하고 궁극적으로 실제 임상에서 활용되는 연구가 될 수 있도록 2008년부터 2019년까지 발표된 국내 및 국외에서 진행된 류마티스 관절염 동물실험논문에 대한 체계적 문헌 고찰을 시행하여 류마티스 관절염 치료에 쓰이는 한약처방, 평가지표, 실험 설계 방법, 치료효과 등을 정리하였다.
- 중재(interventions)는 한약(herbal medicine)을 사용한 논문을 검색하였고, 한약을 이용한 훈증, 약침, 외용 치료는 대상에서 제외하였다. 임상에 적용할 수 있는 치료방법을 찾는 것을 목적으로 시행하였기에 단미제 추출물, 특정 유효성분 추출물을 중재로 한 연구는 포함시키지 않았다. 투약 기간이나 횟수에는 제한을 두지 않았다.
- 그러나 류마티스 관절염에 대한 연구는 국내뿐 아니라 국외에서도 활발히 이루어지고 있음에도 불구하고, 기존 연구들에서는 류마티스 관절염에 대한 한약제의 치료 효과에 대한 국외 연구 결과를 다루지 않았다. 이에 저자는 국내와 국외 데이터베이스 모두에서 문헌검색을 통한 체계적 문헌고찰 연구를 시행하여 최근 10년 이내의 국내와 국외에서 보고된 류마티스 관절염에 대한 한약제제의 치료효과와 연구동향에 대해 확인하고자 총 25편의 논문을 분석하여 류마티스 관절염에 대한 한약제제의 사용 경향과 연구 설계 동향을 확인할 수 있었다.
제안 방법
- 체계적 문헌고찰을 위해 National Evidence-based healthcare Collaboration Agency (NECA)16)의 지침에 따라 participants, intervention, copmarison, outcome, study design (PICO-SD) 형식에 맞추어 핵심질문을 구성하였다. 연구 대상(participants)은 collagen, 혹은 adjuvant 등으로 류마티스 관절염이 유발된 쥐(rats, mice)를 대상으로 하였으며 쥐의 연령, 성별 등에는 제한을 두지 않았다.
- 독립된 두 명의 연구자가 사전에 정한 선정, 배제 기준에 따라 1차 배제를 시행하였다. 1차적으로 제목이나 초록을 통해 선택하고, 이후 원문 확인 작업을 시행하였다.
- 독립된 두 명의 연구자가 사전에 정한 선정, 배제 기준에 따라 1차 배제를 시행하였다. 1차적으로 제목이나 초록을 통해 선택하고, 이후 원문 확인 작업을 시행하였다. 두 연구자 간의 의견이 불일치할 경우 해당 연구를 함께 검토하며 합의점을 찾고, 합의가 이루어지지 않는 경우 제 3의 다른 연구자의 의견을 구하여 해결하였다.
- Prisma flowchart에 의해서 1차적으로 검색된 논문의 제목과 초록을 읽고 선정/배제하였고, 2차적으로 원문을 읽은 뒤 최종 선정/배제하였다. 국내 논문의 경우 한약을 검색어로 추가하였을 때 결과가 더 적어질 수 있어 ‘류마티스 관절염’ 혹은 ‘류마토이드 관절염’으로 검색한 뒤 제목과 초록을 확인하여 한약을 이용한 실험연구만 선정하였다.
- 최종선정된 논문의 전문을 확인하여 정보를 정리하였다. 대상 항목은 연구정보(연구번호, 저자, 출판년도), 실험 동물의 특성과 표본수, 류마티스 관절염 유발 방법, 중재로 활용된 처방, 중재한약 투여 기간, 연구 설계, 평가지표, 안전성 평가 및 실험 결과를 포함하였다.
- 동물실험의 설계방법에서 사용된 동물의 종류 및 표본수, 실험 설계 중 관절염 유발 방법, 군 분류 방법 등을 분석하였다. 실험 동물은 12개의 연구에서 mouse, 12개의 연구에서 rat를 사용하였고[Table I], 관절염 유도물질은 15개의 연구에서 collagen, 8개의 연구에서 complete Freud’s adjuvant (CFA), 1개의 연구에서 monosodium lodoacetate가 사용되었다.
- 24개의 연구에서 쓰인 처방은 모두 달랐으며 기존에 존재하던 처방으로는 가미대강활탕, 이습활통탕, 창출도인탕가미방, 소활락단, 강활이황탕, 오두탕, 지통환, 강활도체탕, 이묘산, 마행의감탕 등이 치료한약으로 사용되었다. 연구를 위해 새롭게 창방된 처방으로는 해동피복합방, 관절 6호방, 관절 7호방, 관절 8호방, 관절 9호방, 계혈등 복합방, Xinfeng capsule, Bi-Qi capsule, CN formula 등이 있었다[Table II].
- 실험 시행 시 설정한 실험군의 개수, 종류에 대해 분석하였다. 선정된 24개의 연구 중 가장 많은 8개의 연구에서 4개의 실험군을 설정하였다.
- 선정된 24개의 연구 중 가장 많은 8개의 연구에서 4개의 실험군을 설정하였다. 그 뒤를 이어 7개의 연구에서 6개의 실험군을 설정하였고, 6개의 연구에서는 5개의 실험군을, 3개의 연구에서만 정상군-대조군-실험군의 세 개의 군으로만 실험을 진행하였다. 4개의 실험군을 설정한 8개의 연구 중 Lim과 Kim25)의 연구를 제외하고 모두 정상군, 대조군, 양성 대조군, 실험군의 구성을 채택했다.
- 대조군 설정 방법과 양성 대조군에서 쓰인 약물에 대하여 조사하였다. 24개의 연구 모두 대조군을 설정한 뒤 실험을 진행하였으며, 양성 대조군을 설정한 뒤 실험을 진행한 연구는 18개였다.
- Dexamethasone으로 두 약물 모두 각기 다른 4개의 연구에서 양성 대조군 설정에 사용되었다. Indomethacin은 두 개의 연구에서 양성 대조군 약물로 사용되었으며, 그 외에 ibuprofen, votalin ointment가 양성 대조군 약물로 각 1회씩 사용되었다[Table I].
- 한약의 효과를 분석하기 위해 각 연구에서 사용한 지표들을 취합/정리하였다[Table I]. 효과 분석에 사용된 지표들은 크게 형태학적 분석(macroscopic analysis), 조직학적 분석(histological analysis), 혈액학적 분석(hematological analysis), 유전학적 분석(genetic analysis), 골학적 분석(osteological analysis)을 사용하였다.
- 형태학적 분석에서는 Arthritis Index (AI), body weight, knee thickeness, paw swelling 등을 이용하였고, 혈액학적 분석에서는 paw joint 혹은 draining lymph node 부위의 면역세포인 CD3+, CD4+, CD8+ 등을 측정하거나 혈장 내에서 tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin (IL)-6, IL-17, IL-1β, transforming growth factor-β 등 염증반응을 매개하는 cytokine의 농도를 측정하였다. 골학적 분석에서는 슬관절 연골의 collagen 함량, osteocalcin 등을 분석하였다.
- 총 7개의 연구에서 aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) 수치를 검사하여 실험연구에 사용된 한약제제가 간독성을 나타내는지를 판단하였다19-24,32). AST와 ALT를 측정한 모든 연구에서 한약치료군은 간독성을 나타내지 않았다.
- 류마티스 관절염의 치료효과에 대한 분석지표는 크게 형태학적 분석, 혈액학적 분석, 조직학적 분석, 유전학적 분석, 골학적 분석 등을 사용하였다. 첫째로 형태학적인 분석을 통해 한약치료군에서 실험동물의 체중 감소, 관절 부종의 완화, 관절의 변형 억제 등이 관찰되었다.
- 형태학적 분석에서는 Arthritis Index (AI), body weight, knee thickeness, paw swelling 등을 이용하였고, 혈액학적 분석에서는 paw joint 혹은 draining lymph node 부위의 면역세포인 CD3+, CD4+, CD8+ 등을 측정하거나 혈장 내에서 tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin (IL)-6, IL-17, IL-1β, transforming growth factor-β 등 염증반응을 매개하는 cytokine의 농도를 측정하였다.
- 한약의 효과를 분석하기 위해 각 연구에서 사용한 지표들을 취합/정리하였다[Table I]. 효과 분석에 사용된 지표들은 크게 형태학적 분석(macroscopic analysis), 조직학적 분석(histological analysis), 혈액학적 분석(hematological analysis), 유전학적 분석(genetic analysis), 골학적 분석(osteological analysis)을 사용하였다. 형태학적 분석에서는 Arthritis Index (AI), body weight, knee thickeness, paw swelling 등을 이용하였고, 혈액학적 분석에서는 paw joint 혹은 draining lymph node 부위의 면역세포인 CD3+, CD4+, CD8+ 등을 측정하거나 혈장 내에서 tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin (IL)-6, IL-17, IL-1β, transforming growth factor-β 등 염증반응을 매개하는 cytokine의 농도를 측정하였다.
대상 데이터
- 의 지침에 따라 participants, intervention, copmarison, outcome, study design (PICO-SD) 형식에 맞추어 핵심질문을 구성하였다. 연구 대상(participants)은 collagen, 혹은 adjuvant 등으로 류마티스 관절염이 유발된 쥐(rats, mice)를 대상으로 하였으며 쥐의 연령, 성별 등에는 제한을 두지 않았다. 중재(interventions)는 한약(herbal medicine)을 사용한 논문을 검색하였고, 한약을 이용한 훈증, 약침, 외용 치료는 대상에서 제외하였다.
- 자료 검색은 2020년 4월 15일부터 5월 15일까지 진행하였고, 2008년 1월 1일부터 2019년 12월 31일까지 국내외 학술지에 발표된 논문을 대상으로 하였다. 언어는 국문과 영어로 제한하였다.
- 검색어는 국내 데이터베이스에서 ‘류마티스 관절염’ 혹은 ‘류마토이드 관절염’을 검색한 뒤 논문의 제목을 검토하여 한약제재를 사용한 실험연구를 선별하였다.
- 국내 논문의 경우 한약을 검색어로 추가하였을 때 결과가 더 적어질 수 있어 ‘류마티스 관절염’ 혹은 ‘류마토이드 관절염’으로 검색한 뒤 제목과 초록을 확인하여 한약을 이용한 실험연구만 선정하였다.
- 언어는 국문과 영어로 제한하였다. 논문의 검색을 위해 국내 데이터베이스로는 한국전통지식포탈, 국가과학기술정보센터(NDSL), 한국학술정보(KISS), KoreaMed, 학술연구정보서비스(RISS), 전통의학정보포털(OASIS)를 이용하였고, 국외 데이터베이스로는 PubMed, Cochrane Library를 이용하였다. 검색어는 국내 데이터베이스에서 ‘류마티스 관절염’ 혹은 ‘류마토이드 관절염’을 검색한 뒤 논문의 제목을 검토하여 한약제재를 사용한 실험연구를 선별하였다.
- NDSL, KISS, OASIS 등의 국내 데이터베이스에서는 총 236편, 국외 데이터베이스인 PubMed에서는 107편, Cochrane Library에서는 2편으로 국내 236편, 국외 109편, 도합 345편의 논문이 검색되었다. 총 345편의 논문 중 중복 논문을 제외한 225편의 논문을 1차로 선정하였다.
- NDSL, KISS, OASIS 등의 국내 데이터베이스에서는 총 236편, 국외 데이터베이스인 PubMed에서는 107편, Cochrane Library에서는 2편으로 국내 236편, 국외 109편, 도합 345편의 논문이 검색되었다. 총 345편의 논문 중 중복 논문을 제외한 225편의 논문을 1차로 선정하였다. 제목과 초록을 위주로 선정 및 제외 기준에 따라 동물 실험이 아닌 논문 71편, 약침, 전침 등 한약을 치료방법으로 이용하지 않은 논문 37편, 류마티스 관절염에 대해 실험하지 않은 논문 1편, 복합처방이 아닌 단미제, 특정성분 추출물 등을 중재로 실험한 논문 83편, 2010년 이전 출간된 논문 5편을 제외한 28편의 논문을 선별하였다.
- 총 345편의 논문 중 중복 논문을 제외한 225편의 논문을 1차로 선정하였다. 제목과 초록을 위주로 선정 및 제외 기준에 따라 동물 실험이 아닌 논문 71편, 약침, 전침 등 한약을 치료방법으로 이용하지 않은 논문 37편, 류마티스 관절염에 대해 실험하지 않은 논문 1편, 복합처방이 아닌 단미제, 특정성분 추출물 등을 중재로 실험한 논문 83편, 2010년 이전 출간된 논문 5편을 제외한 28편의 논문을 선별하였다. 이후 본문을 검토하여 추가로 한약제제가 아닌 약제를 사용한 논문 1편, 국문 혹은 영어가 아닌 언어로만 쓰여진 논문 3편을 추가로 제외하여 총 24편의 논문이 최종적으로 선정되었다(Fig.
- 제목과 초록을 위주로 선정 및 제외 기준에 따라 동물 실험이 아닌 논문 71편, 약침, 전침 등 한약을 치료방법으로 이용하지 않은 논문 37편, 류마티스 관절염에 대해 실험하지 않은 논문 1편, 복합처방이 아닌 단미제, 특정성분 추출물 등을 중재로 실험한 논문 83편, 2010년 이전 출간된 논문 5편을 제외한 28편의 논문을 선별하였다. 이후 본문을 검토하여 추가로 한약제제가 아닌 약제를 사용한 논문 1편, 국문 혹은 영어가 아닌 언어로만 쓰여진 논문 3편을 추가로 제외하여 총 24편의 논문이 최종적으로 선정되었다(Fig. 1)17-40)
- 실험 동물은 12개의 연구에서 mouse, 12개의 연구에서 rat를 사용하였고[Table I], 관절염 유도물질은 15개의 연구에서 collagen, 8개의 연구에서 complete Freud’s adjuvant (CFA), 1개의 연구에서 monosodium lodoacetate가 사용되었다.
- 실험 시행 시 설정한 실험군의 개수, 종류에 대해 분석하였다. 선정된 24개의 연구 중 가장 많은 8개의 연구에서 4개의 실험군을 설정하였다. 그 뒤를 이어 7개의 연구에서 6개의 실험군을 설정하였고, 6개의 연구에서는 5개의 실험군을, 3개의 연구에서만 정상군-대조군-실험군의 세 개의 군으로만 실험을 진행하였다.
- 대조군 설정 방법과 양성 대조군에서 쓰인 약물에 대하여 조사하였다. 24개의 연구 모두 대조군을 설정한 뒤 실험을 진행하였으며, 양성 대조군을 설정한 뒤 실험을 진행한 연구는 18개였다. 가장 많이 사용된 약물은 methotrexate로 총 10개의 연구에서 양성 대조군 투여 약물로 선정되었다.
- 24개의 연구 모두 대조군을 설정한 뒤 실험을 진행하였으며, 양성 대조군을 설정한 뒤 실험을 진행한 연구는 18개였다. 가장 많이 사용된 약물은 methotrexate로 총 10개의 연구에서 양성 대조군 투여 약물로 선정되었다. Dexamethasone으로 두 약물 모두 각기 다른 4개의 연구에서 양성 대조군 설정에 사용되었다.
이론/모형
- 본 연구에 포함된 15개의 연구 중 8개의 연구에서 AI를 평가도구로 포함시켰으며, 8개 모두에서 유의한 감소를 보였다. 이외에도 micro-computed tomography, paw swelling, body weight 등의 지표가 류마티스 관절염의 형태학적 평가지표로 사용되었다.
성능/효과
- 대상 논문 24편의 출간 년도를 분석한 결과 2014, 2017년에 2편, 2009년과 2018년에 3편, 2013년에 4편, 2010년에 가장 많은 5편이 출간되었으며, 2008, 2011, 2015, 2016년, 그리고 2019년에는 한 편씩 출간되었다.
- 동물실험에 사용된 중재 한약의 처방명을 조사하였다. 24개의 연구에서 쓰인 처방은 모두 달랐으며 기존에 존재하던 처방으로는 가미대강활탕, 이습활통탕, 창출도인탕가미방, 소활락단, 강활이황탕, 오두탕, 지통환, 강활도체탕, 이묘산, 마행의감탕 등이 치료한약으로 사용되었다. 연구를 위해 새롭게 창방된 처방으로는 해동피복합방, 관절 6호방, 관절 7호방, 관절 8호방, 관절 9호방, 계혈등 복합방, Xinfeng capsule, Bi-Qi capsule, CN formula 등이 있었다[Table II].
- AST와 ALT를 측정한 모든 연구에서 한약치료군은 간독성을 나타내지 않았다. 추가로 Sim 등32)의 연구에서는 blood urea nitrogen, creatinine 측정을 통해 신독성을 측정하였다.
- 24편의 논문 모두 중재로 사용된 한약 복용이 류마티스 관절염의 치료에 유의한 효과가 있다는 결론을 보였다. Pan 등35), Kwon과 An30)의 연구에서는 중재 한약의 농도에 관계없이 실험에서 사용한 모든 부분의 류마티스 관절염 평가 지표에서 유의한 효과를 나타냈다.
- . 한약치료군은 류마티스 관절염 대조군이 체중감소를 보이는 것에 비해 유의하게 적은 체중 감소를 보였고, 무릎 부종의 두께는 유의하게 감소하였으며 AI점수 또한 통계적으로 유의하게 감소하였다.
- 실험에 사용된 동물 모델의 경우 류마티스 관절염을 유발하기 위해 CFA와 collagen이 가장 많이 사용되는 경향을 보였으며, 오래된 논문일수록 mouse를, 최근 논문일수록 rat를 사용하는 경향을 보였다.
- 중재 약물의 종류를 살펴보면 각기 다른 24종류의 한약이 있었고, 크게 治風과 補陽筋骨하는 변증으로 나눌 수 있었다. 관절 6-9호방20-23), Xinfeng capsule40), 소활락단17), CN formula35), 강활이황탕36), Shuangtengbitong tincture27), Xitong Wan34), 강활도체탕30), 이묘산28) 등의 처방은 治風을 위주로 하는 약제들이 사용되었고, Guge Fengtong Formula33), Wen Luo Yin29), Bi-Qi Capsule38), 오두탕37), 마행의감탕39) 등은 補陽筋骨하는 약제들로 구성되었다.
- 류마티스 관절염의 치료효과에 대한 분석지표는 크게 형태학적 분석, 혈액학적 분석, 조직학적 분석, 유전학적 분석, 골학적 분석 등을 사용하였다. 첫째로 형태학적인 분석을 통해 한약치료군에서 실험동물의 체중 감소, 관절 부종의 완화, 관절의 변형 억제 등이 관찰되었다. 형태학적 분석 중 가장 많이 쓰인 AI는 류마티스 관절염 증상의 진행 정도를 평가하는 지표로40), 실험에 참여하지 않는 blind 연구자가 쥐의 관절을 관찰한 후 0~4점(0=부종이나 발적이 전혀 없음; 1=발가락 관절에서만 부종과 발적이 관찰됨; 2=발가락관절과 발가락에서 부종과 발적이 관찰됨; 3=발가락관절부터 발목까지 부종과 발적이 관찰됨; 4=다리 전체에서 발적과 부종이 관찰됨)까지 점수를 매기게 되며 각 다리별로 점수를 매겨 0점부터 16점 사이로 평가한다49).
- 형태학적 분석 중 가장 많이 쓰인 AI는 류마티스 관절염 증상의 진행 정도를 평가하는 지표로40), 실험에 참여하지 않는 blind 연구자가 쥐의 관절을 관찰한 후 0~4점(0=부종이나 발적이 전혀 없음; 1=발가락 관절에서만 부종과 발적이 관찰됨; 2=발가락관절과 발가락에서 부종과 발적이 관찰됨; 3=발가락관절부터 발목까지 부종과 발적이 관찰됨; 4=다리 전체에서 발적과 부종이 관찰됨)까지 점수를 매기게 되며 각 다리별로 점수를 매겨 0점부터 16점 사이로 평가한다49). 본 연구에 포함된 15개의 연구 중 8개의 연구에서 AI를 평가도구로 포함시켰으며, 8개 모두에서 유의한 감소를 보였다. 이외에도 micro-computed tomography, paw swelling, body weight 등의 지표가 류마티스 관절염의 형태학적 평가지표로 사용되었다.
- 두 물질은 혈액학적 분석에서 가장 많이 이용된 평가지표로, 본 연구에 포함된 15개 중 9개의 연구에서 TNF-α와 IL-6에 대한 혈액학적 분석을 시행하였고, 모든 연구에서 두 물질의 혈중농도가 한약치료군에서 유의하게 감소하였다.
- 이러한 관절조직의 손상 정도를 확인하기 위해 가장 많이 시행하는 조직검사 방법으로는 H&E staining 방법이 있으며, 15개의 연구 중 10개에서 H&E staining을 통해 조직화학적 검사를 시행하였다. 그 결과 10개 연구 모두에서 한약치료군의 관절염으로 인한 관절손상이 대조군에 비해 완화되었음을 알 수 있었다.
- 본 연구에서는 24개의 논문에 대한 체계적 문헌고찰을 통해 류마티스 관절염의 동물 실험에서 다양한 한약제제의 효과 검증과 치료 기전에 대한 규명이 이루어진 것을 확인할 수 있었다. 다만, 연구에 사용된 처방 및 구성약제가 상이하고, 시험 설계 또한 동일하지 않아 추가적인 결론을 내릴 수 없었다.
후속연구
- 해당 연구는 2008년까지의 연구만 다루었고, 특정 유형의 연구만 다룬 체계적 문헌고찰 연구가 아니라는 한계점이 있다. 또한 임상에서 효과적이라 보고되는 증례를 바탕으로 류마티스 관절염의 동물실험에 관한 체계적 문헌고찰이 시행되었으나15) 2008년까지의 연구 결과만 반영되었으며 국내 논문만을 대상으로 시행하였다는 한계가 있다.
- 비교 중재(comparison)는 한약 치료와 다른 치료를 비교한 연구는 모두 포함하였다. 중재 결과를 평가하기 위해 사용한 평가도구에는 제한을 두지 않았으며, 연구 설계는 동물실험 연구로만 제한하였다. 언어는 영어 혹은 국문으로 쓰인 논문만 포함시켰다.
- 다만, 본 연구에서 포함한 실험들의 한약 복합제제의 구성, 실험 설계, 실험기간, 평가지표 분석 등이 상이하여 특정 한약제제의 효과를 밝히거나 구체적인 치료 기전을 특정하기는 어렵다는 한계점이 있다. 향후 본 연구결과를 바탕으로 류마티스 관절염 치료에 효과적인 한약제제와 그 기전을 밝히는 과정이 필요할 것으로 생각한다.
- 다만, 본 연구에서 포함한 실험들의 한약 복합제제의 구성, 실험 설계, 실험기간, 평가지표 분석 등이 상이하여 특정 한약제제의 효과를 밝히거나 구체적인 치료 기전을 특정하기는 어렵다는 한계점이 있다. 향후 본 연구결과를 바탕으로 류마티스 관절염 치료에 효과적인 한약제제와 그 기전을 밝히는 과정이 필요할 것으로 생각한다.
- 다만, 연구에 사용된 처방 및 구성약제가 상이하고, 시험 설계 또한 동일하지 않아 추가적인 결론을 내릴 수 없었다. 향후 본 연구를 바탕으로 자주 사용되는 처방에 대한 연구 효과 및 데이터 누적, 단미제 혹은 추출된 유효물질의 치료기전 검증을 통한 신약개발 등의 다양한 발전이 이루어질 것으로 기대한다.
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