[논문]돼지에서 생체 분해 금속성 전달체를 활용한 구제역 백신의 적용 연구

조아라; 오상익; 최창용; 정영훈; 도윤정; 김수희; 추현욱; 구종수; 정우진; 조성윤; 류재규

doi:10.7853/kjvs.2020.43.3.129

돼지에서 생체 분해 금속성 전달체를 활용한 구제역 백신의 적용 연구
Application of biodegradable metal based drug delivery carrier on Foot and Mouth Disease vaccination in pigs 원문보기

韓國家畜衛生學會誌 = Korean journal of veterinary service, v.43 no.3, 2020년, pp.129 - 137

조아라 (농촌진흥청 국립축산과학원 가축질병방역과) , 오상익 (농촌진흥청 국립축산과학원 가축질병방역과) , 최창용 (농촌진흥청 국립축산과학원 가축질병방역과) , 정영훈 (농촌진흥청 국립축산과학원 가축질병방역과) , 도윤정 (농촌진흥청 국립축산과학원 가축질병방역과) , 김수희 (농촌진흥청 국립축산과학원 가축질병방역과) , 추현욱 (랩앤피플) , 구종수 (랩앤피플) , 정우진 (랩앤피플) , 조성윤 (랩앤피플) , 류재규 (농촌진흥청 국립축산과학원 가축질병방역과)

Abstract ▼ AI-Helper

In this study, we applied biodegradable drug delivery carries (BDDC) for food-and-mouth (FMD) vaccination. After FMD vaccination using BDDC, we estimated the percentage inhibition (PI) of antibody, decomposed patterns, and histopathologic features of BDDC. PI of antibody was higher than 50 at two weeks after injection and sustained positive PI until 10 weeks after injection. BBDC injection group showed significantly an increased pattern of blood monocyte at two and three weeks after injection. According to the Micro CT, micro-cracks were observed at two weeks after injection and the morphology of BDDC was lost at four weeks after injection. For histopathological examination, acute inflammation with neutrophil infiltration and micro-metallic residues were observed around BDDC until four weeks after injection and inflammatory responses gradually decreased at 10 weeks. Based on our experiment, BDDC is considered as an alternative way to vaccine injection for veterinary applications. Our study can be used as basic data for the drug delivery system using biodegradable metals in the future.

주제어

표/그림 (7)

그림 Fig. 1. Morphology of biodegradable metal based drug delivery carrier and schematic presentation. 1.0 mL carriers (diameter 5.8 mm, length 47 mm, thickness 0.2 mm) were used.
그림 Fig. 2. Schematic figure of experimental design. IM; intramuscular vaccination with FMD vaccine at 8 and 12 week-old, n=4; SC+Carrier; Subcutaneous vaccination and two biodegradable drug delivery carriers with FMD vaccine at 8 week-old, n=14∼22. Blood samples were collected at every week in all groups to evaluate SP antibody titers and necropsy was performed at 2, 4, 6, 8 and 10 weeks after surgery.
그림 Fig. 3. Gross image at the location of biodegradable drug delivery carrier injection. Injection after 0 hour (A), 24 hours (B), 1 week (C) and 2 weeks (D). Arrows point to injection site.
표 Table 1. Change of hematological values according to the experimental periods
그림 Fig. 4. The percentage of inhibition (PI) of experimental groups after vaccine injection. IM; intramuscular vaccination with syringe at 8 and 12 week-old, n=4; SC+ Carrier; Subcutaneous vaccination with syringe and biodegradable drug delivery carrier at 8 week-old, n=14∼22. Data are presented as mean±SEM per group. Differences between two groups were compared using a two-tailed t-test (*P＜0.05, **P＜ 0.01 vs IM group).
그림 Fig. 5. 3D micro-CT image of whole outline of the 1 mL biodegradable drug delivery carrier (A) and graph of residual carrier volume and degradation rate (B). Data are presented as mean±SEM per group. Differences between multiple groups (weeks after injection) were compared using one-way analysis of variance (ANOVA) while individual comparisons were obtained using a Duncan's Multiple Range Test (Different letters indicate significant differences, P＜0.05).
그림 Fig. 6. The histopathological image at the location of biodegradable drug delivery carrier injection (H&E stain). Black arrows point to vacuolation, black arrowheads point to magnesium-based micro-metallic residues, yellow arrows point to neutrophils and yellow arrowheads points to macrophage. One portion in each ×5 magnification (square frame) is magnified to ×200. Scale bar=2000 μm (×5), 100 μm (×200).

AI 본문요약
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문제 정의

본 연구는 동물의 백신 접종 시 생체 분해성 금속을 이용한 첫번째 연구이다. 마그네슘 소재가 생체에서 안정적으로 분해되는 것을 볼 때 가축에서 지속성 약물 접종을 위해 마그네슘 약물 전달체 적용이 가능함을 확인하였다.
본 연구에서 생체 분해 약물 전달체를 가축에게 적용하였을 때 마그네슘 합금이 분해되면서 생기는 가스로 인한 기종을 확인하였다. 이는 빠른 분해 속도로 인해 많은 양의 기체가 발생하면서 나타나는 것으로 접종 조직이 지속적으로 자극되고, 이로 인한 염증 반응과 더불어 조직의 손상이 나타나게 된다.
그중에서도 마그네슘은 생체 안전성이 확인되어 의료용 임플란트로 이용되는 등 생체 분해 금속으로서 다양한 연구가 진행 중이다(Rahim 등, 2018; Wiwanto 등, 2018). 본 연구에서는 돼지에서 생체 분해 금속을 이용한 약물 전달 가능성을 보고자 분해성 마그네슘 약물 전달체를 이용하여 구제역 백신을 접종하고 이에 따른 구제역 백신 항체 형성을 확인하였다. 또한 접종한 약물 전달체의 체내 분해 양상과 조직 염증 반응을 관찰하였다.
본 연구에서는 생체 분해 금속을 활용한 약물 전달 체를 돼지의 구제역 백신 접종에 적용함으로써 약물 전달체를 이용한 구제역 백신 접종 시 항체 형성을 확인하고 약물 전달체의 분해 양상과 이에 따른 생체 반응을 조사하고자 하였다.

제안 방법

24시간 이상 고정 후 일반적인 조직 처리 과정을 거쳐 파라핀에 포매하고 4∼5 µm두께로 조직 절편을 제작하여 hematoxylin & eosin (H&E) 염색을 하였다.
2주 간격으로 약물 전달체 접종군의 돼지 2두를 안락사하고 접종부를 채취하여 미세 컴퓨터 단층 촬영(Micro CT)을 실시하였다(130 kV, 60 µA, Skyscan 1173, Kartuizersweg).
IM; intramuscular vaccination with FMD vaccine at 8 and 12 week-old, n=4; SC+Carrier; Subcutaneous vaccination and two biodegradable drug delivery carriers with FMD vaccine at 8 week-old, n=14∼22. Blood samples were collected at every week in all groups to evaluate SP antibody titers and necropsy was performed at 2, 4, 6, 8 and 10 weeks after surgery.
구제역 백신 접종 방법에 따른 항체가를 비교하기 위하여 기존 구제역 접종법을 따른 근육접종군(생후 8주, 12주 접종)과 약물 전달체 접종군(생후 8주 피하 접종 및 약물 전달체 접종)의 혈청 내 구제역 O 혈청형 항체 검사를 진행하였다(Fig. 4). 근육접종군의 경우 항체가는 접종 1주차 평균 65의 수치를 나타내다 5주차에 평균 89로 가장 높은 수치를 나타내었으며 이후 평균적으로 81의 항체가를 유지하였다.
구제역 백신 항체(Structural protein, SP) 검사를 위해 접종 전(0주)부터 접종 10주 후까지 1주 간격으로 모든 돼지의 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액으로 일부는 혈구 분석(IDEXX Procyte DM^TM, USA)을 실시하고 나머지는 원심분리기(Beckman Coulter, USA)를 이용하여 5°C, 3,000 rpm에서 5분간 원심분리를 실시한 후 혈청을 분리하여 검사 시까지 −20°C에 보관하였다.
구제역 백신이 포함된 생체 분해 약물 전달체가 접종 후 체내에서 분해되는 양상을 확인하기 위해 MicroCT를 이용, 접종 후 2주 간격으로 접종축 2두(약물 전달체 4점)에 접종한 전달체를 관찰하였다. 이후 3D 이미지를 구성하여 체내 남아있는 전달체의 잔존량을 계산하고 이에 따른 분해 속도를 확인하였다(Fig.
전달체 주위에는 분해로 인한 기종과 섬유아세포(fibroblast)와 결합조직이 관찰되었다. 또한 분해 중인 미세 마그네슘 잔존물도 조직 내에서 확인하였다. 접종 4주차까지 접종부의 호중구(neutrophil) 및 대식세포(macrophage)의 침윤이 뚜렷하게 관찰되었으며 이를 토대로 급성 염증반응이 진행되는 것을 확인하였다.
본 연구에서는 돼지에서 생체 분해 금속을 이용한 약물 전달 가능성을 보고자 분해성 마그네슘 약물 전달체를 이용하여 구제역 백신을 접종하고 이에 따른 구제역 백신 항체 형성을 확인하였다. 또한 접종한 약물 전달체의 체내 분해 양상과 조직 염증 반응을 관찰하였다.
매 회 구제역 항체 검사(SP)를 실시하여 측정한 개체별 항체가(Percentage inhibition, PI)를 분석하여, 백신 접종 방법 간의 SP 항체 검사를 PrioCHECK FMDV Type O Antibody ELISA kit (Prionics AG, Schlieren-Zurich, Switzerland)를 사용하여 제조사에서 공지한 실험방법에 따라 실시하였다. ELISA 결과 판정은 지정된 계산식에 따라 450 nm 파장에서 흡광도를 측정하여 PI 수치를 얻어 50 이상일 경우 양성으로, 50 미만일 경우 음성으로 판정하였다.
생체 분해 캡슐의 접종 후 육안 검사 및 혈액학적 수치 분석

분해성 마그네슘 합금의 분해 속도를 확인하기 위하여 총 22두의 돼지에 각 2개의 구제역 백신이 포함된 생체 분해 약물 전달체를 접종하였다. 공시축은 모두 건강축으로 선발하였으며 실험 기간 동안 정상적인 활동 양상을 나타냈다.
합금 제작 및 주조는 선행 논문에서 언급한 방법과 동일하게 진행하였다(Lee 등, 2016). 생체 내에서 10주 내에 모두 분해가 일어나도록 칼슘(Ca)과 아연(Zn)의 비율을 높게 조정하였는데 이는 금속간화합물(Intermetallic compound)의 생성을 증가시켜, 이에 의한 상(Phase) 간의 전위차(galvanic potential)을 크게 하여 분해 속도를 높이는 원리를 이용하였다.
생체 분해 약물 전달체로 인한 조직의 염증반응 등을 평가하기 위해 접종 후 2주 간격으로 병리조직학적검사를 진행하였다(Fig. 6). 검사 결과, 10주차까지 전 주차에서 전달체가 분해되며 발생하는 가스로 인하여 조직 내에 공포(vacuolation)가 관찰되었다.
8주령 돼지 26두를 이용하여 총 10주간 실험을 진행하였다. 실험 1주 전 돼지의 건강상태와 혈액학적 수치를 확인하였으며, 모든 돼지는 무작위적으로 두개의 실험군으로 구분하였다(Fig. 2).
그중 4마리의 돼지는 현재 국내 구제역 백신 접종 방법인 4주령과 8주령에 근육 접종(2 mL)을 각각 실시하였으며(근육 접종군) 22두의 돼지는 우측 이근부에 각 2개의 약물 전달체(각 1 mL 용량)를 삽입하고 동시에 2 mL의 구제역 백신을 피하에 접종하였다(약물 전달체 접종군). 약물 전달체는 전용 접종 장치를 사용하여 삽입하였으며 접종 전 삽입 부위 소독 후 실시하였다.
영상의학적 및 조직병리학적 변화를 확인하기 위해 약물 전달체 접종 후 2주부터 10주까지 2주 간격으로 약물 전달체 접종군 돼지 2두를 안락사 후 접종 부 조직 샘플을 채취하여 전달체의 분해 양상과 분해 속도를 조사하고 접종 부위의 조직병리학적 평가를 수행 하였다.
구제역 백신이 포함된 생체 분해 약물 전달체가 접종 후 체내에서 분해되는 양상을 확인하기 위해 MicroCT를 이용, 접종 후 2주 간격으로 접종축 2두(약물 전달체 4점)에 접종한 전달체를 관찰하였다. 이후 3D 이미지를 구성하여 체내 남아있는 전달체의 잔존량을 계산하고 이에 따른 분해 속도를 확인하였다(Fig. 5). 접종 2주차에는 전달체의 원형은 유지되었으나, 분해로 인하여 형성된 미세 균열을 확인하였다(Fig.
24시간 이상 고정 후 일반적인 조직 처리 과정을 거쳐 파라핀에 포매하고 4∼5 µm두께로 조직 절편을 제작하여 hematoxylin & eosin (H&E) 염색을 하였다. 조직 절편은 슬라이드 스캐너(Pannoramic 250 Flash III, 3DHISTECH LTD, Hungary)를 이용하여 분석하였다.
총 실험 기간 동안 실험 전(0주), 실험 초기(1∼3주), 실험 후기(10주)의 혈액학적 수치를 확인하였다(Table 1).
2주 간격으로 약물 전달체 접종군의 돼지 2두를 안락사하고 접종부를 채취하여 미세 컴퓨터 단층 촬영(Micro CT)을 실시하였다(130 kV, 60 µA, Skyscan 1173, Kartuizersweg). 촬영된 약물 전달체 이미지는 2D 또는 3D로 재구성하여 결과를 분석하였다. 영상 촬영 후 접종부를 10% 중성 완충 포르말린에 고정하였다.

대상 데이터

NIAS 2018-1321). 8주령 돼지 26두를 이용하여 총 10주간 실험을 진행하였다. 실험 1주 전 돼지의 건강상태와 혈액학적 수치를 확인하였으며, 모든 돼지는 무작위적으로 두개의 실험군으로 구분하였다(Fig.
구제역 백신은 실험 당시 국내에서 돼지에게 사용 중이었던 O 혈청형 불활화 정제백신(O 3039+O Manisa, 코미팜)을 사용하였다.
본 연구에 사용된 약물 전달체(Drug carrier)는 생체분해성 마그네슘 합금(Mg-Ca-Zn alloy)이다. 선행 연구를 토대로 생체 분해 속도를 고려하여 마그네슘을 주 재료로 한 3원계 합금(Mg-Ca-Zn alloy)으로 이루어진 캡슐 형태의 약물 전달체를 제작하여 실험에 사용하였다.
본 연구에 사용된 약물 전달체(Drug carrier)는 생체분해성 마그네슘 합금(Mg-Ca-Zn alloy)이다. 선행 연구를 토대로 생체 분해 속도를 고려하여 마그네슘을 주 재료로 한 3원계 합금(Mg-Ca-Zn alloy)으로 이루어진 캡슐 형태의 약물 전달체를 제작하여 실험에 사용하였다. 합금 제작 및 주조는 선행 논문에서 언급한 방법과 동일하게 진행하였다(Lee 등, 2016).
접종 실험에서 사용한 약물 전달체는 1.0 mL 용량의 지름 5.8 mm, 길이 47 mm, 벽 두께 0.2 mm의 원통형으로 제작하였다(Fig. 1). 모든 전달체는 실험 전 초음파세척기를 이용하여 에탄올로 세척하였으며 이후 감마선 소독(25∼30 kGy)으로 멸균하였다.

데이터처리

Differences between multiple groups (weeks after injection) were compared using one-way analysis of variance (ANOVA) while individual comparisons were obtained using a Duncan’s Multiple Range Test (Different letters indicate significant differences, P＜0.05).
Data are presented as mean ±SEM per group. Differences between two groups were compared using a two-tailed t-test (*P ＜0.05, **P ＜0.01 vs IM group). Differences between weeks after injection in each group were compared using one-way analysis of variance (ANOVA) while individual comparisons were obtained using a Duncan’s Multiple Range Test (Different letters indicate significant differences, P＜0.
Data are presented as mean ±SEM per group. Differences between two groups were compared using a two-tailed t-test (*P ＜0.05, **P ＜0.01 vs IM group). Differences between weeks after injection in each group were compared using one-way analysis of variance (ANOVA) while individual comparisons were obtained using a Duncan’s Multiple Range Test (Different letters indicate significant differences, P＜0.
Differences between weeks after injection in each group were compared using one-way analysis of variance (ANOVA) while individual comparisons were obtained using a Duncan’s Multiple Range Test (Different letters indicate significant differences, P＜0.05).
백신 항체 검사를 통해 수집한 그룹별 PI 지수와 영상의학검사에서 확인한 주차별 약물 전달체의 분해 속도에 대한 통계적 처리는 RStudio (RStudio Version 2.3.5033, USA)의 two-tailed t-test 및 one-way analysis of variance(ANOVA), Duncan’s Multiple Range Test를 이용하여 처리구간의 유의성을 검정하였다(P＜0.05).

성능/효과

매 회 구제역 항체 검사(SP)를 실시하여 측정한 개체별 항체가(Percentage inhibition, PI)를 분석하여, 백신 접종 방법 간의 SP 항체 검사를 PrioCHECK FMDV Type O Antibody ELISA kit (Prionics AG, Schlieren-Zurich, Switzerland)를 사용하여 제조사에서 공지한 실험방법에 따라 실시하였다. ELISA 결과 판정은 지정된 계산식에 따라 450 nm 파장에서 흡광도를 측정하여 PI 수치를 얻어 50 이상일 경우 양성으로, 50 미만일 경우 음성으로 판정하였다.
4주부터는 전달체의 원형이 소실되고 이후 작은 파편으로 나뉘어져 분해되는 것을 확인하였다. Fig. 5B에서 전달체의 잔존량을 접종 전과비교하여 비율로 확인하였을 때 2주차는 84.18%가 잔존하였으며 4주차에는 32.05%로 유의적으로 크게 감소하였다. 10주차에는 잔존량이 4.
6). 검사 결과, 10주차까지 전 주차에서 전달체가 분해되며 발생하는 가스로 인하여 조직 내에 공포(vacuolation)가 관찰되었다. 전달체 주위에는 분해로 인한 기종과 섬유아세포(fibroblast)와 결합조직이 관찰되었다.
구제역 백신 접종 후 항체가 결과에서 근육접종군이 5, 6주 차에 약물 전달체 접종군보다 항체가가 유의적으로 높은 이유는 4주차에 진행된 2차 백신 접종의 영향으로 사료된다. 이 외 기간에는 그룹별 백신 항체가 차이가 없었으며 두 그룹 모두 평균 항체가 양성이었다.
본 연구는 동물의 백신 접종 시 생체 분해성 금속을 이용한 첫번째 연구이다. 마그네슘 소재가 생체에서 안정적으로 분해되는 것을 볼 때 가축에서 지속성 약물 접종을 위해 마그네슘 약물 전달체 적용이 가능함을 확인하였다. 이는 향후 생체 분해 금속을 이용한 약물 전달체 연구의 기초 자료로 사용할 수 있을 것이다.
실험 전(0주)과 실험 초기(1∼3주)의 결과를 확인하였을 때 혈액 내 총 백혈구(WBC) 수치는 그룹간 차이가 없었으나 단핵구(MONO) 수치는 약물 전달체 접종군에서 접종 2주 1.53 K/µL, 3주 1.58 K/µL로 나타났다.
약물 전달체 접종군은 접종 1주차 평균 63의 수치를 유지하고 이후 평균 60의 항체가를 지속적으로 유지하였다. 약물 전달체 접종군의 평균 항체가는 근육접종군보다 낮지만 두 그룹 모두 평균적으로 백신 항체가 양성(양성=항체가 50 이상)임을 확인하였다.
60%)과 돼지의 출하시기(생후 22주)를 고려하면 출하 시 잔존 전달체에 의한 문제는 적을 것으로 추정된다. 예비 실험에서 마그네슘 합금 조성 비율과 분해 속도와의 관련성을 확인한 결과 합금 비율에 따라 분해 속도에 차이를 보였다. 생체와 유사한 조건으로 체외 실험 시 전달체 전체가 분해되는 데에는 약 8주가 필요할 것으로 추정하였으나 생체 실험 시에는 10주차에도 완전 분해가 일어나지 않았다(Fig.
이 외 기간에는 그룹별 백신 항체가 차이가 없었으며 두 그룹 모두 평균 항체가 양성이었다. 이를 볼 때 약물 전달체를 이용한 백신 접종법을 통해서 구제역 백신 항체를 형성할 수 있음을 확인하였다. MicroCT 결과와 비교하였을 때 약물 전달체를 이용한 구제역 백신 접종 2주 후부터 미세 균열을 통해 백신이 지속적으로 체내에 주입되어 항체가 형성되는 것으로 생각된다.
또한 분해 중인 미세 마그네슘 잔존물도 조직 내에서 확인하였다. 접종 4주차까지 접종부의 호중구(neutrophil) 및 대식세포(macrophage)의 침윤이 뚜렷하게 관찰되었으며 이를 토대로 급성 염증반응이 진행되는 것을 확인하였다. 이후 10주에 이르기까지 염증반응은 점차적으로 감소하였다.
혈구 분석 결과 총 백혈구(WBC) 수치는 그룹간 차이가 없었으나 단핵구 수치는 약물 전달체접종군에서 접종 2, 3주에 유의적으로 증가하였고 정상 범위보다 높았다(Table 1). 단핵구는 혈액에서 순환하다 조직으로 이동하여 대식세포로 분화하는 세포로 대식세포는 조직 내에서 식세포작용(phagocytosis)을 한다.
호염기구(BASO) 수치가 약물 전달체 접종 3주차에 0.01 K/µL로 근육접종군(0.02 K/µL)과 비교하여 유의적(P＜0.05)으로 낮았으나 정상 참고범위(0.0∼0.2 K/µL)임을 확인하였다.

후속연구

또한 접종시 전달체가 표면으로 드러나면 분해되지 않고 혈류량이 적은 지방 조직 내에 삽입되는 경우 분해 속도가 느려지게 된다. 따라서 가축 적용을 위해서 발생 기체를 줄이고 접종 장치 등을 이용하여 동일 위치에 전달 체가 삽입되게 하여 분해 속도의 차이를 줄이는 추가적인 연구가 필요하다.
마그네슘 소재가 생체에서 안정적으로 분해되는 것을 볼 때 가축에서 지속성 약물 접종을 위해 마그네슘 약물 전달체 적용이 가능함을 확인하였다. 이는 향후 생체 분해 금속을 이용한 약물 전달체 연구의 기초 자료로 사용할 수 있을 것이다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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