[논문]GABA를 담지한 자성 키토산 나노입자 제조와 약물의흡수 및 방출 연구

윤희수; 강익중

doi:10.9713/kcer.2020.58.4.541

GABA를 담지한 자성 키토산 나노입자 제조와 약물의흡수 및 방출 연구
The Preparation of Magnetic Chitosan Nanoparticles with GABA and Drug Adsorption-Release 원문보기

Korean chemical engineering research = 화학공학, v.58 no.4, 2020년, pp.541 - 549

윤희수 (가천대학교 화공생명공학과) , 강익중 (가천대학교 화공생명공학과)

초록
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약물 전달 시스템(Drug Delivery System, DDS)은 인체에 발생한 질환을 치료를 할 때 약물을 효과적으로 투약하므로써 약물성분에 의한 부작용을 최소화하고, 약물의 효능을 최대한으로 크게하기 위해 기존의 알려진 성분의 약물이나 새로운 성분의 제형을 설계하여 환자의 약물치료 과정을 최적화하는 목적을 지향하는 기술로 정의된다. 본 연구에서는 Tripolyphosphate (TPP)의 농도가 키토산과의 가교결합을 통하여 제조되는 Chitosan nanoparticles (CNPs)의 크기에 미치는 영향을 측정하여 TPP의 농도가 낮을수록 작은 크기의 입자가 형성되는 것을 확인하였다. 그리고 산화철(Fe₃O₄)의 양에 따른 CNPs-Fe₃O₄의 특성을 측정하여 Fe₃O₄의 양이 많을수록 자성 약물 전달체로써의 특성이 잘 나타남을 확인하였다. 닌히드린 반응(Ninhydrin test)를 통하여 저농도 구간(0.004~0.02 wt%)에서는 Y = 0.00373 exp(179.729X) - 0.0114 (R² = 0.989), 고농도구간(0.02~0.1wt%)에서는 Y = 21.680X - 0.290 (R² = 0.999)의 γ-aminobutyric acid (GABA)의 농도에 따른 검량선을 얻었다. 이 검량선을 사용하여 흡수를 위하여 넣어주는 GABA의 양에 따른 최대 흡수율의 관계식 Y = -136.527 exp [(-90.0862)X] + 64.724 (R² = 0.997) 을 얻었으며, 초기에 넣어주는 GABA의 양이 약 0.04 g인 지점부터는 약 62.5%로 흡수율이 일정해 지고, 시간에 따른 GABA-Fe₃O₄-CNPs로부터 방출되는 GABA의 양을 측정하여 약 24 hr 이후부터 약물 방출이 종료되는 것을 확인하였다. 또한 최적의 조건에서 만들어진 GABA-Fe₃O₄-CNPs는 약 150 nm의 구형 입자이며, 그에 따른 입자의 특성이 잘 나타나는 것을 확인하여 약물 전달체로써 적합함을 알 수 있었다.

Abstract ▼ AI-Helper

The Drug Delivery System (DDS) is defined as a technology for designing existing or new drug formulations and optimizing drug treatment. DDS is designed to efficiently deliver drugs for the care of diseases, minimize the side effects of drug, and maximize drug efficacy. In this study, the optimization of tripolyphosphate (TPP) concentration on the size of Chitosan nanoparticles (CNPs) produced by crosslinking with chitosan was measured. In addition, the characteristics of Fe3O4-CNPs according to the amount of iron oxide (Fe3O4) were measured, and it was confirmed that the higher the amount of Fe3O4, the better the characteristics as a magnetic drug carrier were displayed. Through the ninhydrin reaction, a calibration curve was obtained according to the concentration of γ-aminobutyric acid (GABA) of Y = 0.00373exp(179.729X)-0.0114 (R2 = 0.989) in the low concentration (0.004 to 0.02 wt%) and Y = 21.680X-0.290 (R2 = 0.999) in the high concentration (0.02 to 0.1 wt%). Absorption was constant at about 62.5% above 0.04 g of initial GABA. In addition, the amount of GABA released from GABA-Fe3O4-CNPs over time was measured to confirm that drug release was terminated after about 24 hr. Finally, GABA-Fe3O4-CNPs performed under the optimal conditions were spherical particles of about 150 nm, and it was confirmed that the properties of the particles appear well, indicating that GABA-Fe3O4-CNPs were suitable as drug carriers.

주제어

표/그림 (14)

그림 Scheme 1. Synthetic procedures of GABA-Fe₃O₄-CNPs prepared by crosslinking.
그림 Scheme 2. Ninhydrin test mechanism of GABA.
그림 Fig. 1. Diameter distribution of CNPs for the different concentration of TPP.
그림 Fig. 2. SEM images of CNPs, Pure Fe₃O₄, Fe₃O₄-CNPs, GABA-Fe₃O₄-CNPs.
그림 Fig. 3. FT-IR spectra of CNPs, Pure Fe₃O₄, Fe₃O₄-CNPs, GABA-Fe ₃O₄-CNPs.
그림 Fig. 4. TGA curves of CNPs, Pure Fe₃O₄, Fe₃O₄-CNPs with different amount of Fe₃O₄, GABA-0.005 g Fe₃O₄-CNPs.
그림 Fig. 5. XRD patterns of CNPs, Pure Fe₃O₄, Fe₃O₄-CNPs with different amount of Fe₃O₄, GABA-0.005 g Fe₃O₄-CNPs.
그림 Fig. 6. VSM magnetization curves of Pure Fe₃O₄, Fe₃O₄-CNPs with different amount of Fe₃O₄, GABA-0.005 g Fe₃O₄-CNPs.
그림 Fig. 7. (a) UV-vis spectra of ninhydrin test with different GABA concentrations, (b) function of GABA concentrations at 570 nm.
그림 Fig. 8. UV spectra of ninhydrin test of GABA release.
그림 Fig. 9. (a) UV-vis spectra of ninhydrin test of supernatant after GABA absorption with different amount of initial GABA, (b) absorption ratio depending on amount of initial GABA.
표 Table 1. EDX analysis of CNPs, Pure Fe₃O₄, Fe₃O₄-CNPs, GABA-Fe₃O₄-CNPs
표 Table 2. Adsorption ratio depending on amount of initial GABA
표 Table 3. Release ratio of GABA at 24 hr

AI 본문요약
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문제 정의

본 연구에서는 TPP의 농도가 Chitosan과 TPP의 가교결합을 통하여 제조되는 CNPs의 크기에 미치는 영향을 측정하였다. 그리고 Fe₃O₄의 양을 변화시키며 CNPs-Fe₃O₄의 특성을 측정하여 Fe₃O₄의 양에 따른 입자의 특성을 확인하였다.

제안 방법

GABA-Fe₃O₄-CNPs 제조 시 원심분리를 통해 분리한 나노입자를 HPLC water 대신에 PBS (Phosphate Buffered Saline)에 고르게 분산시킨 뒤 35 ℃에서 교반을 하며, 일정 시간 간격마다 용액을 1ml씩 분리하여 Ninhydrin test를 진행한다. 흡광도를 측정한 뒤, 검량선을 사용하여 GABA-Fe₃O₄-CNPs에서 방출된 GABA의 양과 그에 따른 방출율을 계산한다.
본 연구에서는 TPP의 농도가 Chitosan과 TPP의 가교결합을 통하여 제조되는 CNPs의 크기에 미치는 영향을 측정하였다. 그리고 Fe₃O₄의 양을 변화시키며 CNPs-Fe₃O₄의 특성을 측정하여 Fe₃O₄의 양에 따른 입자의 특성을 확인하였다. 약물의 흡수를 위하여 초기에 넣어주는 GABA의 양을 변화시키며 흡수율을 측정하고, 그에 따라 방출되는 GABA의 양을 측정하여 GABA-Fe₃O₄-CNPs의 약물 전달체로써 적합했음을 알 수 있었다.
-CNPs를 제조하였다. 또한 GABA-Fe₃O₄-CNPs를 제조하였을 때, 입자 안에 흡수되어 있는 GABA의 양과 그 입자로부터 GABA가 방출되는 정도를 측정하여 GABA-Fe₃O₄-CNPs가 약물 전달체로써 적합한지를 확인해보았다.
본 연구에서는 Chitosan nanoparticles(CNPs)를 제조하여 자성을 띄게 하는 Fe₃O₄와의 결합을 통해 약물을 표적 위치로 운반할 수 있는 Fe₃O₄-CNPs를 제조하였다. 또한 GABA-Fe₃O₄-CNPs를 제조하였을 때, 입자 안에 흡수되어 있는 GABA의 양과 그 입자로부터 GABA가 방출되는 정도를 측정하여 GABA-Fe₃O₄-CNPs가 약물 전달체로써 적합한지를 확인해보았다.
실험 진행중의 변화되는 수소이온농도를 측정하기 위하여 pH meter (Thermo, USA), 제조된 입자의 크기를 분석하기 위하여 Dynamic Light Scattering (BI-9000AT, Brookhaven, USA), 형태 및 성분 분석을 위하여 Scanning Electron Microscope-Energy Dispersive Spectrometer (S-4700, Hitachi’s, Japan)를 사용하였다.
-CNPs 제조 시 원심분리를 통해 분리한 상등액을 사용하여 위와 같은 방법으로 Ninhydrin test를 진행한다. 흡광도를 측정한 뒤, 검량선을 사용하여 Chitosan에 흡수된 GABA의 양과 그에 따른 흡수율을 계산한다.
3333px;"> ℃에서 교반을 하며, 일정 시간 간격마다 용액을 1ml씩 분리하여 Ninhydrin test를 진행한다. 흡광도를 측정한 뒤, 검량선을 사용하여 GABA-Fe₃O₄-CNPs에서 방출된 GABA의 양과 그에 따른 방출율을 계산한다.

대상 데이터

9% Ethyl alcohol, Sodium hydroxide는 Duksan사(Korea)에서 구입하였고, Glacial acetic acid, Sodium acetate anhydrous, Hydrochloric acid는 Daejung (Korea)의 제품을 사용하였다. PBS (Phosphate Buffered Saline)은 Welgene (Korea)의 제품을 사용하였고, Ninhydrin (Triketohydrindene Hydrate)은 Wako (Japan)의 제품을 사용하였다. 구입한 시약들은 추가 정제 과정 없이 사용하였다.
본 실험에서 사용된 Sodium Tripolyphosphate, γ-aminobutyric acid, Iron (II, III) oxide는 시그마-알드리지사(USA)에서 구입하였고, HPLC Water, 99.9% Ethyl alcohol, Sodium hydroxide는 Duksan사(Korea)에서 구입하였고, Glacial acetic acid, Sodium acetate anhydrous, Hydrochloric acid는 Daejung (Korea)의 제품을 사용하였다.
대부분의 약물 전달 시스템은 PZT, 실리콘, 고분자 등의 재료가 사용되며 대부분은 약물의 방출 종료 후 따로 제거가 되어야 한다. 이러한 불편을 해소하기 위하여 생분해성 고분자인 Chitosan을 사용하였다[6-10].

이론/모형

GABA-Fe₃O₄-CNPs 제조 시 원심분리를 통해 분리한 상등액을 사용하여 위와 같은 방법으로 Ninhydrin test를 진행한다. 흡광도를 측정한 뒤, 검량선을 사용하여 Chitosan에 흡수된 GABA의 양과 그에 따른 흡수율을 계산한다.
관능기의 존재여부를 확인하기 위하여 Fourier Transform Infrared Spectroscope (Vertex70, Bruker, German), 열에 의한 입자들의 변화 및 분해 온도 관찰을 위하여 Thermogravimetric Analysis-Differential Scanning Calorimeter (SDT-Q600, TA instrument, USA), 결정구조분석을 위하여 X-ray Diffraction (D/Max-2200, Rigaku, USA), 자성 분석을 위하여 Vibrating-sample magnetometer (VSM 7404, LakeShore, USA)을 사용하였다. Ninhydrin test 후 흡광도 측정을 위하여 Ultraviolet-Visible Spectroscope (HP 8453, Agilent Technologies, USA)을 사용하였다.
실험 진행중의 변화되는 수소이온농도를 측정하기 위하여 pH meter (Thermo, USA), 제조된 입자의 크기를 분석하기 위하여 Dynamic Light Scattering (BI-9000AT, Brookhaven, USA), 형태 및 성분 분석을 위하여 Scanning Electron Microscope-Energy Dispersive Spectrometer (S-4700, Hitachi’s, Japan)를 사용하였다. 관능기의 존재여부를 확인하기 위하여 Fourier Transform Infrared Spectroscope (Vertex70, Bruker, German), 열에 의한 입자들의 변화 및 분해 온도 관찰을 위하여 Thermogravimetric Analysis-Differential Scanning Calorimeter (SDT-Q600, TA instrument, USA), 결정구조분석을 위하여 X-ray Diffraction (D/Max-2200, Rigaku, USA), 자성 분석을 위하여 Vibrating-sample magnetometer (VSM 7404, LakeShore, USA)을 사용하였다. Ninhydrin test 후 흡광도 측정을 위하여 Ultraviolet-Visible Spectroscope (HP 8453, Agilent Technologies, USA)을 사용하였다.

성능/효과

7의 검량선을 사용하여 이 때의 방출율을 Table 3에 나타 내었다. 24 hr에서 방출된 GABA의 양은 약 0.01194 g이며 흡수된 GABA의 양에 대하여 방출율이 38.21%인 것을 확인할 수 있다.
CNPs 제조 시 DLS를 이용하여 측정한 입자 크기는 164.9 nm로써 인체에 충분히 흡수 가능한 약물 전달체가 제조된 것을 확인하였다. Fe₃O₄-CNPs 제조 후 Fe₃O₄와 Chitosan의 결합 여부를 확인하기 위해 XRD, VSM, TGA로 측정하여 Fe₃O₄와 Chitosan의 결합이 잘 이루어졌고, 결합하는 Fe₃O₄의 양이 증가할수록 입자의 자성 및 열 안정성이 증가하는 것을 확인하였다.
9 nm로써 인체에 충분히 흡수 가능한 약물 전달체가 제조된 것을 확인하였다. Fe₃O₄-CNPs 제조 후 Fe₃O₄와 Chitosan의 결합 여부를 확인하기 위해 XRD, VSM, TGA로 측정하여 Fe₃O₄와 Chitosan의 결합이 잘 이루어졌고, 결합하는 Fe₃O₄의 양이 증가할수록 입자의 자성 및 열 안정성이 증가하는 것을 확인하였다. 또한, GABA-Fe₃O₄-CNPs를 제조하여 GABA가 입자에 흡수 및 방출되는 정도를 측정한 결과 초기 GABA의 양이 증가함에 따라 흡수율이 높아지며, 0.
80%가 잔유물로 남은 것으로 알 수 있다. Fe₃O₄-CNPs는 결합되는 Fe₃O₄의 양이 0.001 g, 0.003 g, 0.005 g으로 변화함에 따라 열 분해 온도는 각각 248.85 ℃, 249.46℃, 250.06℃, 잔유물은 각각 51.53%, 53.53%, 54.42%로 점차 증가하는 것을 확인할 수 있다. GABA-Fe₃O₄-CNPs의 열 분해 온도는 252.
CNPs 그래프에서 3600~3200 cm^-1와 1525 cm^-1 파장은 Chitosan의 작용기인 O-H와 NH₂를 나타내고, Pure Fe₃O₄그래프에서 750~600 cm^-1 파장은 Fe-O를 나타내는 특징적인 파장이다. Fe₃O₄-CNPs와 GABA-Fe₃O₄-CNPs 그래프에서 Chitosan의 특징적인 파장인 3600~3200 cm^-1, 1525 cm^-1와 Fe₃O₄의 특징적인 파장인 750~600 cm^-1가 함께 측정된 것으로 보아, Fe₃O₄가 Chitosan과 결합이 잘 이루어진 것을 알 수 있다. 하지만 GABA의 작용기는 Chitosan의 작용기와 동일하거나 비슷하기 때문에 FT-IR 결과에서 GABA의 결합 여부는 판단하지 못하였다.
CNPs는 무정형 입자이기 때문에 특정한 피크가 나타나지 않았으며, Pure Fe₃O₄는 (220), (311), (400), (511), (440)에서 특정 피크가 나타나는 것을 알 수 있다. Fe₃O₄-CNPs의 경우 Fe₃O₄의 양을 0.001 g, 0.003 g, 0.005 g으로 변화 시 제조되는 Fe₃O₄-CNPs의 결정 구조를 비교하였을 때, Fe₃O₄의 특징적인 피크가 관찰되며 Fe₃O₄의 양이 많을수록 피크의 높이가 커지는 것으로 보아 Fe₃O₄와 Chitosan의 결합이 잘 이루어진 Fe₃O₄-CNPs가 제조되었고, 결합하는 Fe₃O₄의 양이 증가할수록 그 특성이 잘 나타나는 것을 확인하였다. GABA-Fe₃O₄-CNPs에서도 Fe₃O₄의 특징적인 피크가 관찰되었지만, 0.
005 g으로 변화 시 제조되는 Fe₃O₄-CNPs의 결정 구조를 비교하였을 때, Fe₃O₄의 특징적인 피크가 관찰되며 Fe₃O₄의 양이 많을수록 피크의 높이가 커지는 것으로 보아 Fe₃O₄와 Chitosan의 결합이 잘 이루어진 Fe₃O₄-CNPs가 제조되었고, 결합하는 Fe₃O₄의 양이 증가할수록 그 특성이 잘 나타나는 것을 확인하였다. GABA-Fe₃O₄-CNPs에서도 Fe₃O₄의 특징적인 피크가 관찰되었지만, 0.005 g Fe₃O₄-CNPs 보다 피크의 높이가 낮아진 것으로 보아, Fe₃O₄가 Chitosan과 결합이 잘 이루어졌지만 GABA의 결합으로 인하여 입자의 결정 구조에 영향을 미친 것을 알 수 있다.
또한 모든 입자에서 자기장을 가해주면 자화 값을 가지지만 자기장을 제거하면 자화 값이 ‘0’이 되는 초상자성 거동을 보이는 것을 확인였다.
Fe₃O₄-CNPs 제조 후 Fe₃O₄와 Chitosan의 결합 여부를 확인하기 위해 XRD, VSM, TGA로 측정하여 Fe₃O₄와 Chitosan의 결합이 잘 이루어졌고, 결합하는 Fe₃O₄의 양이 증가할수록 입자의 자성 및 열 안정성이 증가하는 것을 확인하였다. 또한, GABA-Fe₃O₄-CNPs를 제조하여 GABA가 입자에 흡수 및 방출되는 정도를 측정한 결과 초기 GABA의 양이 증가함에 따라 흡수율이 높아지며, 0.05 g의 초기 GABA를 사용하였을 때 흡수율은 약 62.5%이며, 방출 시작 24 hr 이후부터 흡광도의 변화가 거의 없는 것으로 보아 방출이 종료되었으며 흡수된 GABA 양의 38.2%가 방출된 것을 확인하였다.
그리고 Fe₃O₄의 양을 변화시키며 CNPs-Fe₃O₄의 특성을 측정하여 Fe₃O₄의 양에 따른 입자의 특성을 확인하였다. 약물의 흡수를 위하여 초기에 넣어주는 GABA의 양을 변화시키며 흡수율을 측정하고, 그에 따라 방출되는 GABA의 양을 측정하여 GABA-Fe₃O₄-CNPs의 약물 전달체로써 적합했음을 알 수 있었다.
7의 검량선을 사용하여 나노입자에 흡수된 GABA의 양과 그 때의 흡수율을 Table 1에 나타내었다. 초기 GABA 양과 그에 따른 흡수율의 관계식 Y = -136.527exp [(-90.0862)X] + 64.724(R² = 0.997) 를 얻었으며, 0.05 g 이후부터는 초기 GABA 양에 대한 흡수율이 약 62.48%로 일정해 지는 것을 확인할 수 있다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	DDS란 무엇인가?	또한 약물 농도가 정상 범위 이상으로 높아지거나 낮아짐을 반복하게 되어 혈중 약물 농도가 일정하게 유지되지 않아서 약물의 지속적인 투여가 필요하게 되는 등 여러 문제점이 발생하였다. 이러한 문제점을 보완하기 위한 여러 의학 및 의약관련 연구가 진행되었으며, 그 중 DDS란 기존 약물의 부작용을 줄이고 약물을 원하는 부위에 효과적으로 전달하도록 제형을 설계하는 기술이다[1-5]. 대부분의 약물 전달 시스템은 PZT, 실리콘, 고분자 등의 재료가 사용되며 대부분은 약물의 방출 종료 후 따로 제거가 되어야 한다.
	키토산의 아민기는 어떠한 조건에서 활성화된다고 알려져 있는가?	위의 특성들 때문에 Chitosan은 약물과 복합체를 이루며 약물을 잘 보호하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. Chitosan의 아민기(-NH2)는 산성 조건인 pKa ≤ 6.5에서 활성화된다고 알려져 있다[15-18].
	GABA는 어떠한 기능을 가진 성분인가?	GABA는 포유류의 뇌 속에서 글루탐산으로부터 글루탐산 탈탄소 효소(GAD, glutamic acid decarboxylase)에 의해 만들어지는 특이한 아미노산으로, 중추신경계에 존재하여 신경세포의 흥분을 억제하는 신경 전달 물질로 알려져 있다. GABA는 미생물부터 고등생물까지 자연에 널리 존재하는 비단백질 구성 아미노산으로, 사람의 신체 내에서는 신경체계, 혈액내에 함유되어 있고 많은량이 골수내에 존재하여 아세틸콜린이라는 신경 전달 물질의 농도를 증가시켜 뇌기능을 향상시키고, 혈압상승, 당뇨 증가 등의 생활습관으로부터 발생하는 질병을 예방하거나 개선하고, 불면증세, 우울증세 등으로부터의 심신 안정을 가져다주는 작용과 비만을 억제하는 효과 등의 여러 방면에서 도움을 주는 기능성 성분이다. GAD에 의해 억제성 신경 전달 물질인 GABA와 흥분성 신경 전달 물질인 글루탐산의 농도가 조절된다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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