[논문]배뇨 장애 치료를 위한 실로도신과 솔리페나신 숙신산염 함유한 새로운 복합 정제 개발

최형주; 이정균; 김경수

doi:10.5762/kais.2021.22.3.323

배뇨 장애 치료를 위한 실로도신과 솔리페나신 숙신산염 함유한 새로운 복합 정제 개발
Development of a novel combination tablet containing silodosin and solifenacin succinate for the treatment of urination disorder 원문보기

한국산학기술학회논문지 = Journal of the Korea Academia-Industrial cooperation Society, v.22 no.3, 2021년, pp.323 - 332

최형주 (경남과학기술대학교 제약공학과) , 이정균 (경남과학기술대학교 제약공학과) , 김경수 (경남과학기술대학교 제약공학과)

초록
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본 연구의 목적은 배뇨장애 치료를 위한 실로도신과 솔리페나신 숙신산염을 함유한 새로운 복합 정제를 개발하는 것이다. 이러한 목표를 달성하기 위하여 실로도신과 솔리페나신 숙신산염의 동시 정량법을 확립하였다. 두 약물은 다양한 완충액에서 1 mg/ml 이상의 수용해도 값을 나타내었으며, 실로도신과 솔리페나신 숙신산염이 함유된 시판제품의 용출은 다양한 용출조건에서 30분 이내에 완료되었다. 시차 주사 열량계를 사용하여 부형제와 약물 간 상호 반응성을 확인하여 선정된, 약물과 반응성이 없는 부형제를 사용하여 습식 과립화 방법을 사용하여 결합제와 붕해제의 사용에 따른 다양한 처방을 제조한 후 용출시험을 진행하였다. 제조한 정제의 처방 중 실로도신, 솔리페나신 숙신산염, 유당, 미결정셀룰로오스 PH101, 소듐라우릴설페이트, 포비돈 K-30, 크로스포비돈 및 스테아린산마그네슘이 8/10/56/112/2/6/6/2(w/w)의 비율로 제조된 정제는 트루패스정(실로도신 시판 제품) 및 베시케어정(솔리페나신 숙신산염 시판 제품)과의 비교용출 시험시 동등성을 나타내는 것을 확인하였다. 따라서, 본 연구를 통해 얻어진 복합 정제는 각 약물의 시판 제품과 동등한 생체이용률을 나타낼 수 있을 것으로 판단되며, 향후 배뇨 장애 치료에 복약순응도가 우수한 의약품으로 활용될 수 있을 것으로 사료된다.

Abstract ▼ AI-Helper

This study was undertaken to develop a new combination tablet containing silodosin and solifenacin succinate for treating urination disorders, for which a simultaneous analytical method of silodosin and solifenacin succinate was established. The aqueous solubility of silodosin and solifenacin succinate was determined to be higher than 1 mg/ml in various buffers, and dissolution of the silodosin and solifenacin succinate commercial products was accomplished within 30 minutes. The drug-excipients compatibility test was subsequently evaluated using differential scanning calorimetry. Excipients without compatibility were selected, and various combination formulations were prepared applying the wet granulation method. Of these, the formulation comprising silodosin, solifenacin succinate, lactose hydrate, MCC PH101, sodium lauryl sulfate (SLS), Povidone K30, crospovidone and magnesium stearate, having a weight ratio of 8/10/56/112/2/6/6/2, respectively, showed equivalence comparative to the dissolution achieved with the commercial products of silodosin (Thrupas tab) and solifenacin succinate (Vesicare tab). Thus, we propose that compared to the currently available commercial products, this novel combination tablet containing silodosin and solifenacin succinate is an effective alternative for the treatment of urination disorders.

주제어

표/그림 (11)

그림 Fig. 1. Test plan.
그림 Fig. 2. UV scan analysis: (A), silodosin (B), solifenacin succinate.
그림 Fig. 3. HPLC chart of silodosin and solifenacin succinate.
그림 Fig. 4. Solubility of Silodosin (A) and Solifenacin succinate (B) in various pH buffer. Each valuerep resents the mean ± S.D. (n=3).
그림 Fig. 5. Release profiles of silodosin (A) and solifenacin succinate (B) from the commercial silodosin and solifenacin succinate tablet at pH 1.2 and pH 4.0 and pH 6.8 and D.W. Each value represents the mean ± S.D. (n=6).
그림 Fig. 6. DSC thermograms of silodosin and solifenacin succinate.
그림 Fig. 7. DSC thermograms of drugs and excipients: (A), Silodosin (B), Solifenacin succinate (C), Lactose hydrate (D), Silodosin+Lactose hydrate (E), Solifenacin succinate+Lactose hydrate (F), Avicel PH101 (G), Silodosin+Avicel PH101 (H), Solifenacin succinate+Avicel PH101 (I), Sodium Lauryl Sulfate (J), Silodosin+Sodium Lauryl Sulfate (K), Solifenacin succinate+Sodium Lauryl Sulfate (L), Povidone K-30 (M), Silodosin+Povidone K-30 (N), Solifenacin succinate+Povidone K-30 (O), Crospovidone (P), Silodosin+Crospovidone (Q), Solifenacin succinate+Crospovidone (R), Magnesium stearate (S), Silodosin+Magnesium stearate (T), Solifenacin succinate+Magnesium stearate.
표 Table 1. Composition of combination tablet formulations.
그림 Fig. 8. Dissolution rate of combination tablet at D.W.: (A) Silodosin; (B) Solifenacin succinate. Each value represents the mean ± S.D. (n=6).
그림 Fig. 9. Release profiles of silodosin and solifenacin succinate from the commercial silodosin and solifenacin succinate tablet and F4 tablet; (A), D.W. (B), pH 1.2 Buffer. Each value represents the mean ± S.D. (n=6).
표 Table 2. Difference factors and similarity factors between the F4 tablets and the commercial products.

AI 본문요약
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문제 정의

그러나 실로도 신과 솔리페나신 숙신산염을 각각 단일 제제로 복용하기에는 복약의 불편함이 예상되기 때문에 복약 순응도가 우수한 복합제제의 개발이 필요한 상황이다[6]. 따라서 본 연구의 목적은 실로도신과 솔리페나신 숙신산염을 함유한 새로운 복합 정제를 개발하여 사용이 편리한 배뇨장애 치료제를 제공하는 것이다. 이러한 목표를 달성하기 위하여 시차 주사 열량계를 사용하여 약물과 반응성이 없는 부형제를 선택한 후 습식 과립화 방법을 사용하여 결합제와 붕해제의 사용에 따른 다양한 처방을 제조하여용출시험을 진행하여 평가를 진행하였다.
본 논문에서는 전립선 비대로 인한 배뇨 장애 치료의 개선 효과가 우수할 것으로 예상되는 실로도신과 솔리페나신 숙신산염을 함유한 복합 정제를 개발하는 연구를 진행하였다. 이러한 목표를 달성하기 위하여 실로도신과솔리페나신 숙신산염의 동시 정량법을 설정하였다.
실로도신과 솔리페나신 숙신산염은 전 위장관 pH 범위에서 약물의 용해도가 양호하며, 두 시판 제품의 용출이 30분 이내에 완료되는 결과를 바탕으로 초기 용출속도가 우수한 두 성분의 복합제형을 만들기 위한 제형 연구를 진행하였다.

제안 방법

HPLC 분석 장비는 Agilent 1260 Infinity HPLC system(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)를선택하였으며, Chemstation software, G1311C 1260 Quat Pump, G1314 1260 VWD 검출기를 사용하였다. 시차 주사 열량계(DSC Q20, TA Instruments; New Castle, Delaware, USA)를 사용하였으며, 용출시험기는드림테스트사(Seoul, South Korea)의 모델 RC-8DS를사용하여 대한약전 용출시험 제2법(패들법)으로 시험하였다.
HPLC를 이용하여 실로도신과 솔리페나신 숙신산염이 동시 정량 가능한 분석조건을 확립하였다.
건조가 끝나 정제수가 제거된 과립을 16 mesh에 통과시켜 정립한 후, 습식과립 혼합물에 크로스포비돈 및 스테아린산마그네슘을 넣고 최종 혼합물을 만들고 KTP-12N 단발 타정기(Korea Medi; Daegu, South Korea)를 이용하여 정제를 제조하였다. 구체적으로 7.
F3 정제와 F4 정제는 모두 15분 이내에 용출률이 85% 이상 도달하여 용출이 완료된 것으로 판단되었다. 그러나 솔리페나신 숙신산염의 용출률이 F3 조성물 정제의 경우 대조약인 베시케어정보다 5분 및 10분 시점에 다소 높은 용출률을 나타내었기 때문에 F4 조성물을 최종 처방으로 선정하였다.
이러한 목표를 달성하기 위하여 실로도신과솔리페나신 숙신산염의 동시 정량법을 설정하였다. 다음으로 약물과 상호 작용이 없는 다양한 부형제를 이용하여 습식 과립법을 이용하여 과립을 제조한 후 타 정하여 정제를 제조하였다. 제조한 정제의 처방 중 실로도신, 솔리페나신 숙신산염, 유당, 미결정셀룰로오스 PH₁₀1, 소듐라우릴설페이트, 포비돈 K-30, 크로스포비돈 및 스테아린산마그네슘의 질량비가 8/10/56/112/2/6/6/2 인정제 조성물은 식품의약품안전처가 고시한 의약품 동등성 시험의 비교용출시험 방법 따라 시판되는 실로도신과솔리페나신 숙신산염의 대조약과의 비교용출시험 결과정제 수 및 pH 1.
타정된 정제이다. 대한약전 일반시험법의 용출 시험법 제 2법인 패들법 50rpm 조건에서 용출 시험액으로 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 액 및 물을 이용하여 평가하도록 되어 있는, 식품의약품안전처가 고시한 의약품 동등성 시험 기준의 비교용출 시험방법에 따라[14] 정제수와 pH 1.2 완충액에서 제조된 복합제제와 각각의 시판 단일제품과의 비교용출시험을 진행하였다(Fig. 9).
8 완충액 900 mL를 사용하여 대한약전 용출시험 제 2법(패들법), 50 rpm 으로 각 조건마다 총 6구씩 용출시험을 진행하였다. 미리 정해놓은 시점에 용출액 3 mL를 샘플링하고 0.45 μm 주사용 멤브레인 필터를 통해 여과한 후 상기의 HPLC 분석조건에서 분석하여 용출률을 계산하였다.
8 완충액 900 mL를 사용하여 대한약전 용출시험 제 2법(패들법), 50 rpm 으로 각 조건마다 총 6구씩 용출시험을 진행하였다. 미리 정해놓은 시점에 용출액 3 mL를 샘플링하고 0.45 μm 주사용 멤브레인 필터를 통해 여과한 후 상기의 HPLC 분석조건에서 분석하여 용출률을 계산하였다.
있다고 예측하는 시험방법이다[8]. 시차 주사 열량계 (DSC Q20, TA Instruments; New Castle, Delaware, USA)를 사용하여 샘플 약 5 mg을 알루미늄 팬에 넣고 밀봉한 후 50℃에서 200℃ 사이의 온도 구간에서 분당 10℃ 속도로 승온하여 열량 변화를 측정하여 융점을 확인하였다.
시판 제품 용출 양상 평가는 실로도신 시판품인 트루 패스 정과 솔리페나신 숙신산염 시판품인 베시케어정을 37 ± 0.5℃에서 용해 매질로서는 물, pH 1.2, pH 4.0 및 pH 6.8 완충액 900 mL를 사용하여 대한약전 용출시험 제 2법(패들법), 50 rpm 으로 각 조건마다 총 6구씩 용출시험을 진행하였다. 미리 정해놓은 시점에 용출액 3 mL를 샘플링하고 0.
실로도신 또는 솔리페나신 숙신산염과 다양한 부형제의 1:1 혼합물에 대한 시차 주사 열량계 시험법을 진행하였다. 이때 약물 또는 부형제 단독 샘플에서 얻어진 온도변화에 따른 열량 변화 그래프 값과, 혼합물에서 얻어진 열량 변화 그래프가 새로운 피크의 생성 또는 피크의 이동이나 소멸로 판단되는 엔탈피 값의 변화가 없는 것으로 판단되는 부형제를 스크리닝(Fig.
실로도신과 솔리페나신 숙신산염은 용해도가 우수하고, 시판 대조약의 용출속도가 30분 이내에 완료되기 때문에 위장에서 대부분의 약물이 흡수될 것으로 판단되어 정제수와 pH 1.2액을 비교용출액으로 선정하였다. 정제수에서 진행한 용출시험 결과 실로도신의 시판제품인 트루 패스 정의 경우 5분, 10분, 15분 시점에서의 용출률이 74.
실로도신과 솔리페나신 숙신산염을 함유한 복합정제를 개발하기 위하여 실로도신과 솔리페나신 숙신산염의 동시 정량법을 HPLC 분석조건에서 확립한 후 각 약물의 용해도 평가를 진행하였다. 정제의 제조에 사용할 부형제를 선정하기 위하여 약물과 부형제간의 반응성을 시차 주사 열량계를 이용하여 평가한 후 선정된 부형제를 사용하여 습식 과립법으로 다양한 정제를 제조한 후 용출양상 변화를 확인하였다.
실로도신과 솔리페나신 숙신산염을 함유한 복합정제를 제조하기 위하여 실로도신 8mg과 솔리페나신 숙신산염 10 mg 해당량이 정제 1 정에 포함되도록 Table 1 의 조성비대로 크로스포비돈 및 스테아린산마그네슘을제외한 모든 성분을 1차 혼합한 후, 결합액으로 물을 사용하여 제립된 혼합물을 건조기에서 건조 시켰다. 건조가 끝나 정제수가 제거된 과립을 16 mesh에 통과시켜 정립한 후, 습식과립 혼합물에 크로스포비돈 및 스테아린산마그네슘을 넣고 최종 혼합물을 만들고 KTP-12N 단발 타정기(Korea Medi; Daegu, South Korea)를 이용하여 정제를 제조하였다.
아래 Table 1의 조성비에 따라 실로도신과 솔리페나신 숙신산염을 함유한 복합정제(F1 ~ F4)를 제조한 후정제수를 용출액으로 하여 용출 시험을 진행하여 제조된 복합 정제에 함유된 약물의 용출양상을 평가하였다(Fig. 8).
위장관 pH 범위에서의 두 약물의 수용해도 측정을 위한 포화용해도 시험을 pH 1.2, 4.0, 6.8 완충액 및 물을 용매로 진행하였다. 실험 결과 실로도신은 물에서 가장 낮은 0.
8 완충액이 들어있는 e-tube에 넣은 혼합액을 37℃ 의 진탕 항온수조(대한랩테크, LSB-045S, South Korea)에서 3일간 보관하면서 수시로 vortexer로 섞어주면서 포화시켰다. 이 샘플을 10, 000 g에서 10분 동안 원심분리(Hanil Science Industrial Co., South Korea)한 후 상층액을 0.45 μm 주사용 필터를 통해 여과한 액을 적절히 희석한 후 상기 HPLC 분석 조건을 이용하여 분석하였다.
이때 약물 또는 부형제 단독 샘플에서 얻어진 온도변화에 따른 열량 변화 그래프 값과, 혼합물에서 얻어진 열량 변화 그래프가 새로운 피크의 생성 또는 피크의 이동이나 소멸로 판단되는 엔탈피 값의 변화가 없는 것으로 판단되는 부형제를 스크리닝(Fig. 7)하여 최종적으로, 유당, 미결정셀룰로오스, 소듐라우릴설페이트, 포비돈, 크로스포비돈 및 스테아린산마그네슘을 사용 가능한 부형제로 선정하였다[8, 10, 11].
따라서 본 연구의 목적은 실로도신과 솔리페나신 숙신산염을 함유한 새로운 복합 정제를 개발하여 사용이 편리한 배뇨장애 치료제를 제공하는 것이다. 이러한 목표를 달성하기 위하여 시차 주사 열량계를 사용하여 약물과 반응성이 없는 부형제를 선택한 후 습식 과립화 방법을 사용하여 결합제와 붕해제의 사용에 따른 다양한 처방을 제조하여용출시험을 진행하여 평가를 진행하였다. 최종선정된 복합제제와 시판되는 개별 단일제와의 비교용출 시험을 통하여 각각의 시판 제품과 동등성을 확인하였다.
이러한 목표를 달성하기 위하여 실로도신과솔리페나신 숙신산염의 동시 정량법을 설정하였다. 다음으로 약물과 상호 작용이 없는 다양한 부형제를 이용하여 습식 과립법을 이용하여 과립을 제조한 후 타 정하여 정제를 제조하였다.
평가를 진행하였다. 정제의 제조에 사용할 부형제를 선정하기 위하여 약물과 부형제간의 반응성을 시차 주사 열량계를 이용하여 평가한 후 선정된 부형제를 사용하여 습식 과립법으로 다양한 정제를 제조한 후 용출양상 변화를 확인하였다. 최종선정된 정제 처방을 가지고 시판되고 있는 단일제 제품과 비교용출 시험을 진행하였다(Fig.
5 mm 원형 펀치를 사용하여 질량을 조절한 후 처방(F1~F4) 별로 정제를 수득하고 평가에 사용하였다. 제조된 정제는 37 ± 0.5℃에서 용해 매질로 물 900 mL 사용하여 대한약전 용출시험제 2법(패들법, 50rpm) 으로 각 조건마다 총 6구씩 용출시험을 진행하였다. 미리 정해놓은 시점에 용출액 3 mL 를 샘플링하고 0.
최종 선정된 정제 조성물 F4를 37 ± 0.5℃에서 용해 매질로서는 물, pH 1.2 완충액 900 mL 를 사용하여 대한약전 용출시험 제 2법(패들법), 50 rpm 으로 각 조건마다 총 6구씩 용출시험을 진행하였고, 미리 정해놓은 시점에 용출액 3 mL를 샘플링하고 0.45 μm 주사용 멤브레인 필터를 통해 여과한 후 상기의 HPLC 분석조건에서 분석하여 용출률을 계산하였다.
이러한 목표를 달성하기 위하여 시차 주사 열량계를 사용하여 약물과 반응성이 없는 부형제를 선택한 후 습식 과립화 방법을 사용하여 결합제와 붕해제의 사용에 따른 다양한 처방을 제조하여용출시험을 진행하여 평가를 진행하였다. 최종선정된 복합제제와 시판되는 개별 단일제와의 비교용출 시험을 통하여 각각의 시판 제품과 동등성을 확인하였다.

대상 데이터

HPLC 분석용 컬럼은 Agilent Poroshell 120 EC -C₁₈(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) 4.6 mm I.D. x 150 mm, 4 µm particle size를 선정하여 사용하였다. 이동상은 50mM K2HPO₄ (H₃PO₄으로 pH₆.
UV-Vis 분광광도계를 이용한 흡수스펙트럼 곡선상의 흡수극대 파장의 경우 실로도신은 213 nm, 솔리페나신숙신산염의 경우 223 nm인 점을 고려하여 두 성분의 동시 정량을 위한 HPLC의 분석파장은 220 nm로 설정하였다(Fig. 2).
건조가 끝나 정제수가 제거된 과립을 16 mesh에 통과시켜 정립한 후, 습식과립 혼합물에 크로스포비돈 및 스테아린산마그네슘을 넣고 최종 혼합물을 만들고 KTP-12N 단발 타정기(Korea Medi; Daegu, South Korea)를 이용하여 정제를 제조하였다. 구체적으로 7.5 mm 원형 펀치를 사용하여 질량을 조절한 후 처방(F1~F4) 별로 정제를 수득하고 평가에 사용하였다. 제조된 정제는 37 ± 0.
본 연구에서 사용한 실로도신 원료와 솔리페나신 숙신산염 원료, 트루패스정(Thrupas tab) (중외제약), 베시케어정(Vesica re tab) (한국아스텔라스)은 한미약품 (Hwasung, South Korea)에서 제공 받아 사용하였다. 이외에도 미결절셀룰로오스 PH₁₀1, 유당, 소듐라우릴셀페이트, 포비돈 K-30, 크로스포비돈, 스테아린산마그네슘을 한미약품(Hwasung, South Korea)에서 공급받았다.
이외에도 미결절셀룰로오스 PH₁₀1, 유당, 소듐라우릴셀페이트, 포비돈 K-30, 크로스포비돈, 스테아린산마그네슘을 한미약품(Hwasung, South Korea)에서 공급받았다. 아세토니트릴 및 에탄올은 대정화금(Siheung, South Korea)에서 구매하여 사용하였으며 기타 시약 및 용매류는 모두 시판 시약급을 사용하였다.
x 150 mm, 4 µm particle size를 선정하여 사용하였다. 이동상은 50mM K2HPO₄ (H₃PO₄으로 pH₆.0 조절) 및 Acetonitrile 이 70 : 30 의 부피 비로 구성된 것을 선정하였으며, Flow rate는 1.0 ml/min, column temperature는 40℃, detection wavelength는 220 nm, injection volumne 10 µl로 실험하였다.
사용하였다. 이외에도 미결절셀룰로오스 PH₁₀1, 유당, 소듐라우릴셀페이트, 포비돈 K-30, 크로스포비돈, 스테아린산마그네슘을 한미약품(Hwasung, South Korea)에서 공급받았다. 아세토니트릴 및 에탄올은 대정화금(Siheung, South Korea)에서 구매하여 사용하였으며 기타 시약 및 용매류는 모두 시판 시약급을 사용하였다.
시차 주사 열량계(DSC Q20, TA Instruments; New Castle, Delaware, USA)를 사용하였으며, 용출시험기는드림테스트사(Seoul, South Korea)의 모델 RC-8DS를사용하여 대한약전 용출시험 제2법(패들법)으로 시험하였다. 정제 제조는 7.5 mm 원형펀치를 사용하여 KTP-12N 단발타정기(Korea Medi; Daegu, South Korea)를 이용하여 성형하였다.
최종 선정된 F4 정제의 조성물에는 실로도신, 솔리페나신 숙신산염, 유당, 미결정셀룰로오스 101, 소듐라우릴설페이트, 포비돈 K-30, 크로스포비돈 및 스테아린산 마그네슘이 8/10/56/112/2/6/6/2 질량비로 과립화된 후 혼합되어 타정된 정제이다. 대한약전 일반시험법의 용출 시험법 제 2법인 패들법 50rpm 조건에서 용출 시험액으로 pH 1.
정제의 제조에 사용할 부형제를 선정하기 위하여 약물과 부형제간의 반응성을 시차 주사 열량계를 이용하여 평가한 후 선정된 부형제를 사용하여 습식 과립법으로 다양한 정제를 제조한 후 용출양상 변화를 확인하였다. 최종선정된 정제 처방을 가지고 시판되고 있는 단일제 제품과 비교용출 시험을 진행하였다(Fig. 1).

이론/모형

사용하였다. 시차 주사 열량계(DSC Q20, TA Instruments; New Castle, Delaware, USA)를 사용하였으며, 용출시험기는드림테스트사(Seoul, South Korea)의 모델 RC-8DS를사용하여 대한약전 용출시험 제2법(패들법)으로 시험하였다. 정제 제조는 7.
실로도신과 솔리페나신 숙신산염의 용해도를 평가하기 위해 Kim et al[7]의 방법을 참고하여 다양한 pH 조건에서 용해도 시험을 수행하였다. 실로도신과 솔리페나신 숙신산염 약 10 mg을 정제수, pH 1.

성능/효과

이 결과는 분석법 설정 시 시스템 적합성 시험에서 요구하는 이론단수 2000 이상 및 분리도 2 이상 보다 높은 값으로, 설정된 분석법에서 두 성분간의 분리능이 우수함을 확인할 수 있었다 [9]. 5가지 농도(1, 2, 10, 20 및 100 µg/ml)의 실로 도신 및 솔리페나신 숙신산염 표준액을 이용한 검량선의 회귀직선식과 상관계수는 실로도신의 경우 ‘피크면적 = 25.41 x 농도(µg/ml) + 3.01, R² = 0.9997이었으며, 솔리페나신 숙신산염의 경우 ’피크면적 = 14.60 x 농도 (µg/ml) + 3.25, R² = 0.9999로 두 성분 모두 직선 성이 양호하였다.
9 %를 나타내었다. pH 1.2 용출액에서의 시판 단일제품과 F4 복합정제와의 실로도신과 솔리페나신숙신산염에 대한 차이도 및 유사도 인자값은 모두 15 이하 및 50 이상의 값을 나타내는 것을 확인할 수 있었으며, 이러한 결과를 바탕으로 두 제품은 용출률이 동등한 것으로 판단할 수 있었다[16].
동등한다고 판정할 수 있었다. pH 1.2 용출액에서의 트루패스정, 베시케어정 및 F4 정제의 실로도신 및솔리페나신 성분에 대한 용출시험 결과를 보면, 트루 패스 정의 경우 5분, 10분, 15분 시점에서의 용출률이 76.3 ± 6.2 %, 96.2 ± 2.1 %, 98.8 ± 1.5 % 이었으며, F4 정제의 경우 5분, 10분 및 15분 시점에서의 실로도신 용출률은 60.0 ± 9.3 %, 83.5 ± 2.9 % 및 95.0 ± 2.0 %를 나타내었다. 솔리페나신 숙신산염의 시판제품인 베시케어정의 경우 5분, 10분, 15분 시점에서의 용출률이 23.
수 있었다. 따라서 F4 복합정제는 시단 단일제의 대체품으로 사용이 가능한 복약 편의성이 우수한 경구 의약품으로 활용 가능성이 큰 것으로 사료되었다.
시험방법이다[10, 11]. 시차 주사 열량계를 이용하여 확인한 결과, 실로도신은 약 105℃, 솔리페나신 숙신산염은 약 145℃ 부근에서 흡열 피크를 나타낸 것으로 나왔으며, 두 약물은 혼합된 상태에서 공융혼합물을 형성하지 않고, 안정한 결정을 잘 유지하는 것을 확인할 수 있었다(Fig. 6).
실로도신 시판 의약품인 트루패스정과 솔리페나신 숙신산염 시판 의약품인 베시케어정을 물, pH 1.2, pH 4.0 및 pH 6.8 완충액에서 진행한 용출시험 결과 두 제품 속 약물들은 모두 30분 이내 85% 이상의 용출률에 도달한 것을 확인할 수 있었다(Fig. 5).
실로도신과 솔리페나신 숙신산염이 각각 100 µg/ml 씩 함유된 표준원액을 이용한 분석 결과 실로도신은 약 5.6 min, 솔리페나신 숙신산염은 약 13 min의 피크 유지 시간을 나타내었으며(Fig. 3), 이때 실로도신의 이론 단수는 13089, 솔리페나신 숙신산염의 이론단수는 14110, 두 성분의 분리도는 23.45이었다. 이 결과는 분석법 설정 시 시스템 적합성 시험에서 요구하는 이론단수 2000 이상 및 분리도 2 이상 보다 높은 값으로, 설정된 분석법에서 두 성분간의 분리능이 우수함을 확인할 수 있었다 [9].
4). 실로도신은 1일 상용량이 8 mg이며, 솔리페나신 숙신산염의 1일 상용량은 10 mg인 점을 고려하였을 때, 200 ~ 300 ml의 물과 함께 두 약물을 복용할 경우 상용량에 해당하는 두 약물은 위장관에서 모두 완전히 용해 가능한 충분히 높은 용해도 값을 가진 것으로 판단되었다.
8 완충액 및 물을 용매로 진행하였다. 실험 결과 실로도신은 물에서 가장 낮은 0.53 ± 0.01 mg/ml의 용해도 값을 나타냈으며, 솔리페나신 숙신산염의 포화용해도는 pH 4.0 액에서 가장 낮은 8.61 ± 0.14 mg/ml 의 용해도 값을 나타냈다(Fig. 4). 실로도신은 1일 상용량이 8 mg이며, 솔리페나신 숙신산염의 1일 상용량은 10 mg인 점을 고려하였을 때, 200 ~ 300 ml의 물과 함께 두 약물을 복용할 경우 상용량에 해당하는 두 약물은 위장관에서 모두 완전히 용해 가능한 충분히 높은 용해도 값을 가진 것으로 판단되었다.
45이었다. 이 결과는 분석법 설정 시 시스템 적합성 시험에서 요구하는 이론단수 2000 이상 및 분리도 2 이상 보다 높은 값으로, 설정된 분석법에서 두 성분간의 분리능이 우수함을 확인할 수 있었다 [9]. 5가지 농도(1, 2, 10, 20 및 100 µg/ml)의 실로 도신 및 솔리페나신 숙신산염 표준액을 이용한 검량선의 회귀직선식과 상관계수는 실로도신의 경우 ‘피크면적 = 25.
이러한 결과에 따라 F4 복합정제는 위장관에서 30분 이내의 빠른 시간안에 용출이 완료되며, 시판되고 있는 대조약과 유사한 흡수양상을 나타낼 수 있을 것으로 기대할 수 있었다. 따라서 F4 복합정제는 시단 단일제의 대체품으로 사용이 가능한 복약 편의성이 우수한 경구 의약품으로 활용 가능성이 큰 것으로 사료되었다.
2액을 비교용출액으로 선정하였다. 정제수에서 진행한 용출시험 결과 실로도신의 시판제품인 트루 패스 정의 경우 5분, 10분, 15분 시점에서의 용출률이 74.1 ± 6.8 %, 94.5 ± 1.8 %, 98.1 ± 1.7 % 이었으며, F4 정제의 경우 5분, 10분 및 15분 시점에서의 실로도 신 용출률은 68.5 ± 13.2 %, 80.9 ± 10.3 % 및 94.3 ± 1.2 %를 나타내었다. 솔리페나신 숙신산염의 시판제품인베시케어정의 경우 5분, 10분, 15분 시점에서의 용출률이 30.
다음으로 약물과 상호 작용이 없는 다양한 부형제를 이용하여 습식 과립법을 이용하여 과립을 제조한 후 타 정하여 정제를 제조하였다. 제조한 정제의 처방 중 실로도신, 솔리페나신 숙신산염, 유당, 미결정셀룰로오스 PH₁₀1, 소듐라우릴설페이트, 포비돈 K-30, 크로스포비돈 및 스테아린산마그네슘의 질량비가 8/10/56/112/2/6/6/2 인정제 조성물은 식품의약품안전처가 고시한 의약품 동등성 시험의 비교용출시험 방법 따라 시판되는 실로도신과솔리페나신 숙신산염의 대조약과의 비교용출시험 결과정제 수 및 pH 1.2 용출액에서 동등함을 확인할 수 있었다. 따라서 본 연구를 통해 얻어진 복합 정제는 실로도 신과 솔리페나신의 복합 사용을 위한 복약순응도가 개선된 효과적인 경구 의약품으로 활용될 수 있을 것으로 기대할 수 있다.

후속연구

2 용출액에서 동등함을 확인할 수 있었다. 따라서 본 연구를 통해 얻어진 복합 정제는 실로도 신과 솔리페나신의 복합 사용을 위한 복약순응도가 개선된 효과적인 경구 의약품으로 활용될 수 있을 것으로 기대할 수 있다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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