[논문]임상시험용 의약품의 안전성 정보보고를 위한 평가 등 관리방안 설문조사 연구

이보미; 박상준; 심다영; 이하은; 이정은; 김상희; 조혜경; 신주영

doi:10.24304/kjcp.2021.31.1.53

문제 정의

본 연구는 임상시험용 의약품 안전성 평가의 중요성에 대한인식의 확대⁷⁾와 식품의약품안전처의 임상시험발전 5개년 종합계획에 따라 DSUR 의무화 제도의 성공적 도입 및 운영 방안 마련을 위한 이해관계자 의견 수렴을 목적으로 국내외 제약업계 실무 전문가를 대상으로 제도 도입 시 고려사항에 대하여 조사하였다.
그러나, PBRER과 DSUR 내의 많은 항목이 상호 참조할 수 있는 점¹⁶⁾을 고려할 때, PBRER과 DSUR의 동시 제출 대상 의약품의 경우 PBRER을 근거 문서로 하여 DSUR 내에서 중복된 항목에 대하여 PBRER 문서의 항목 참조 형식으로 서술할 수 있도록 하여 중복업무의 부담을 완화할 수 있을 것이다. 본 연구에서는 DSUR 의무화 제도 시행에 앞서 제약 업계의 의견 수렴을 통해 제도 도입 시 고려사항을 도출하고자 하였다. 국내 제약회사 및 다국적 제약회사의 실무자들을 대상으로 설문조사를 시행하여, 현재 안전성 정보 관리 체계 운영 현황 및 DSUR 의무화 시행 및 운영에 관한 의견을 수렴하였다.
이에 따라 국내, 다국적 제약사의 데이터베이스 사용 유무 및 임상시험용 의약품에 대한 정기적 안전성 평가 여부에 대하여 조사하였다. 본 주제에서는 응답자의 소속, 시판 전 임상시험에서 수집된 안전성 데이터를 관리하기 위한 데이터베이스 사용 여부 및 그 종류, 임상시험용 의약품의 정기적 안전성 평가 여부와 주기 및 평가하지 않는 경우 그 이유에 대한 설문, DSUR 의무화로 인한 추가적인 부담 발생 여부와 같은 사항을 포함하고 있다.
설문조사는 익명으로 진행되었으며, 답변자의 소속을 국내 및 다국적 제약사로 응답하게 하여, 공통 질문에 대한 국내 제약사와 다국적 제약사의 답변 양상 차이를 분석하고자 하였다. 또한, 모든 질문의 답변 보기에는 서술형으로 기술 가능한 ‘기타’ 선택지를 두고, 마지막 질문 문항에 자유의견 기술 항목을 마련하여 연구진행과 관련하여 보다 다양한 의견수렴을 가능하게 하였다.
작용할 수 있다. 이에 따라 국내, 다국적 제약사의 데이터베이스 사용 유무 및 임상시험용 의약품에 대한 정기적 안전성 평가 여부에 대하여 조사하였다. 본 주제에서는 응답자의 소속, 시판 전 임상시험에서 수집된 안전성 데이터를 관리하기 위한 데이터베이스 사용 여부 및 그 종류, 임상시험용 의약품의 정기적 안전성 평가 여부와 주기 및 평가하지 않는 경우 그 이유에 대한 설문, DSUR 의무화로 인한 추가적인 부담 발생 여부와 같은 사항을 포함하고 있다.
이에 본 연구는 우리나라 현실을 고려하면서도 ICH E2F 가이드라인과 최대한 조화된 DSUR 제도의 성공적인 도입을 위하여 국내 제약업계(다국적 제약사 포함)에 종사하는 현직자를 대상으로 현재 임상시험용 의약품의 안전성 정보 관리 체계 운영 현황에 대한 조사 및 DSUR제도 시행 및 운영 고려사항에 대한 의견수렴을 위한 설문조사를 실시하여 정책 결정 과정에 반영하였다.

제안 방법

이에 따라 연차 보고 기간의 시작 시점을 국제 기준과 동일하게 DIBD (국제개발승인일, Development International Birth Date)로 할 것과 국제 조화에 따라 별도의 한국형 문서를 지양하고 지역특화 정보(Region specific information)를 최소화해야 한다는 공통된 의견을 확인하였다. 다만, ICH 가이드라인 상에서 각국의 규제 및 법령에 따라 다르게 운영되는 부분이 존재하여 해당 부분에 대한 의견 수렴을 진행하였다. DSUR의 마지막 제출 보고기간(Final DSUR)의 경우, FDA¹³⁾의 경우 임상시험이 진행되지 않는 경우에도 IND신청이 가능한 상태라면 DSUR을 제출하여야 한다.
본 주제에서는 DSUR 의무화 제도 도입 시 DSUR 제출 우선 적용 의약품, DSUR 제출 면제 대상 의약품, 시판 후 임상시험을 진행하는 의약품의 경우 PBRER(Periodic Benefit Risk Evaluation Report, 이하 PBRER)과 DSUR 동시 제출에 대한의견, 임상시험 종료 후 마지막 DSUR 제출 기한에 대한 의견, DSUR 법령 제정 후 유예기간에 대한 의견 그리고 기타 DSUR 시행 및 운영에 관한 의견 수렴 항목으로 구성되어 있다.
또한, 모든 질문의 답변 보기에는 서술형으로 기술 가능한 ‘기타’ 선택지를 두고, 마지막 질문 문항에 자유의견 기술 항목을 마련하여 연구진행과 관련하여 보다 다양한 의견수렴을 가능하게 하였다. 설문조사지는 자문위원 대상으로 진행한 두 차례에 걸친 자문회의에서 중점 논의되었던 사항들을 정리하여, 크게 두 가지 주제의 10가지 문항으로 구성되었다. 설문 조사지의 첫번째 주제는 제약회사의 시판 전 의약품의 안전성 정보관리체계 운영 현황에 대한 내용이며, 두번째 주제는 DSUR 의무화 시행 및 운영에 관한 제약사의 의견 수렴에 대한 내용으로 구성되어 있다(Table 1).
설문지의 배포 및 수집은 2020년 6월 4일부터 2020년 6월 24일까지이루어졌으며, 응답률을 높이기 위하여 2020년 6월 19일, 2020 년 6월 24일 두번의 상기 메일을 발송하였다. 설문지는 이메일을 통해 설문조사 링크를 배포하였으며, 설문조사지는 구글 (Google) 설문조사로 작성되었다. 본 연구는 성균관대학교 연구심의위원회(Institutional Review Board, IRB)로부터 승인을 획득하였다(IRB number: SKKU 2020-10-025).
이에 2019년 8월 식품의약품안전처 임상시험 제도 발전 추진단에서 ‘임상시험 발전 5개년 종합계획⁶⁾’을 발표하였다. 해당 계획의 세부 추진과제인 임상시험 안전관리 체계 확립의 일환으로 ‘정기적 안전성 정보 보고(이하 DSUR)’의 의무화를 선정하였다.

대상 데이터

지닌다. 또한, 설문조사 대상의 경우 다국적 제약사들은 해외 규제기관에 제출하는 DSUR이 이미 존재하는 제약사들이었으며, 국내사의 경우 사내 PV팀을 운영하고 있고, 제약 업계 10년 이상의 경력이 있는 회사를 대상으로 조사하였다. 따라서, 의약품 안전관리에 대한 경험이 없거나, 안전관리체계가 구축되어 있지 않은 기업의 경우 본 제도의 시행으로 인해 더 다양한 고려사항이 존재할 가능성이 있다.
마지막 DSUR (Final DSUR) 제출 기준에 대한 의견수렴 항목에 대하여 응답자의 54%가 모든 임상시험의 종료보고 시점 (시판 후 IND 승인받은 임상시험 포함)으로 응답하였으며, 23%가 해당 의약품의 국내 품목허가 신청일이라고 응답하였다. 기타 의견으로는 임상시험의 연차보고가 더 이상 어느 나라에서도 요구되지 않는 시점, 해당 의약품의 국내 품목허가승인일 또는 승인받지 못하는 경우 마지막 임상시험 결과보고서 작성일로 응답하였다(Table 5).
본 연구의 설문조사에 대하여 13명의 설문 대상자 중 13명(국내 제약사 6명, 다국적 제약사 7명)이 응답하였다.
위의 요청에 따라 의약품 안전성 정보 수집, 관리, 분석 업무를 수행하는 국내외 제약업계 약물감시(Pharmacovigilance, 이하 PV) 실무 전문가 13명을 대상으로 설문조사를 실시하였다. 설문지의 배포 및 수집은 2020년 6월 4일부터 2020년 6월 24일까지이루어졌으며, 응답률을 높이기 위하여 2020년 6월 19일, 2020 년 6월 24일 두번의 상기 메일을 발송하였다. 설문지는 이메일을 통해 설문조사 링크를 배포하였으며, 설문조사지는 구글 (Google) 설문조사로 작성되었다.
자문위원 추천을 요청하였다. 위의 요청에 따라 의약품 안전성 정보 수집, 관리, 분석 업무를 수행하는 국내외 제약업계 약물감시(Pharmacovigilance, 이하 PV) 실무 전문가 13명을 대상으로 설문조사를 실시하였다. 설문지의 배포 및 수집은 2020년 6월 4일부터 2020년 6월 24일까지이루어졌으며, 응답률을 높이기 위하여 2020년 6월 19일, 2020 년 6월 24일 두번의 상기 메일을 발송하였다.

성능/효과

p data-page="1">의약품의 임상 개발 과정에서 임상시험용 의약품의 안전성 정보에 대한 주기적인 분석은 시험대상자의 위해성에 대한 지속적 평가를 위해 중요하다.¹⁾국내 임상시험 계획 승인 건수는지속적으로 증가하고 있으며, 임상시험 승인 건수의 증가^{2, 3)}에 따른 임상시험 중 발생한 약물이상반응과 사망자 수 또한 증가하고 있다. 임상시험용 의약품의 안전성과 관련한 문제를 해결하기 위한 대응 방안으로 현재 보고하고 있는 예상하지 못한 중대한 약물이상반응(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, 이하 SUSAR) 뿐만 아니라 임상시험 중 발생하는 모든 이상반응 보고 체계의 확립의 중요성이 커지고 있다.
DSUR 법령 제정 후 시행까지 유예기간에 대한 항목으로 1 년 39%, 3년 23%, 6개월 15%, 2년 8%, 기타의견 15%로 응답되었다(Table 5). 기타의견으로는 연구자 주도 임상시험의 경우 연구자가 직접 DSUR을 작성할 수 있는 여건이 마련되어야 하기 때문에 최대 3년, 의뢰자 주도 임상시험의 경우 1년 정도 필요할 할 것이라는 의견과 허가 시 RMP를 제출해야 하므로 DSUR의 도입은 빠를수록 좋다고 생각하나, 회사에서 준비할 시간이 필요하므로 DSUR 적용 품목에 대하여 단계적으로 도입해야 한다는 의견이 있었다.
DSUR 제출 우선 도입 품목에 관하여, 신약 및 개량신약으로 단계적 도입해야 한다는 의견과 면제 대상의약품으로 제네릭의약품, 연구자주도 임상시험의 임상시험용 의약품, 모든성분이 기허가된 복합제 신약이 고려되어야 한다는 공통된 의견을 확인하였다. ICH가이드라인에 따르면 DSUR의 적용 범위는 IND 승인을 받은 모든 임상시험용 의약품에 대하여 제출하여야 한다.
DSUR 최초 도입(시행)하는 해에 DSUR 제출 대상에 포함하여야 하는 임상개발 단계에 대해서는 전체 응답자의 92%가 최초로 IND 승인을 받는 경우라고 응답하였으며, 기타 의견으로는 IND 기승인 제품의 경우 새로운 phase의 임상시험부터 적용이 필요하다는 의견이 있었다(Table 5).
설문조사의 결과에 따라 전체 응답자의 93%가 안전성 데이터베이스를 운영하고 있었다. 그 중 오라클사의 Argus가 전체의 58%, CRScube사의 cubeSAFETY가 전체의 27%를 차지하였으며, 미기재 8%로 나타났다. 국내 제약사의 경우 5개사 중 3개사가 CRScube사의 cubeSAFETY를 사용하고 있었으며, 외국계 제약회사의 경우 7개사 중 1개사만 CRScube사의 cubeSAFETY 를 사용하고 있었다.
나타났다. 기타 의견으로는 모든 기허가 품목의 경우 DSUR 제출을 면제해야 한다는 의견과 모든 의약품에 대해서 DSUR을 제출해야 하나 제네릭 의약품의 경우 의약품 동등성 시험이 1년 이내 종료되므로 DSUR 제출 없이 임상시험이 끝날 수 있을 것이라는 의견이 있었다(Fig. 2).
그러나 국내에는 DSUR 작성 경험이없는 제약사가 많은 만큼 해당 제약사들이 제도 이행에 어려움을 겪지 않도록 DSUR 작성에 대한 교육, 사례 발표 공유 및제도 유예기간 설정 등과 같은 규제당국의 여러가지 노력이수반되어야 할 것이다. 또한, DSUR 제도 시행 시 국제 조화된형식의 제도 운영이 이루어져야 하며, 현재 시행중인 제도와공통 업무로 인한 이중부담을 최소화하는 방향으로 제도 운영이 이루어져야 할 것이라는 공통적인 인식을 확인하였다. 이를 통해 전체적인 형식과 기준은 국제 기준을 반영함과 동시에 조화된 형식 및 절차 내에서 국내 제약산업계에 특성을 반영한 제도의 운영이 이루어져야 할 것이다.
또한, 모든 질문의 답변 보기에는 서술형으로 기술 가능한 ‘기타’ 선택지를 두고, 마지막 질문 문항에 자유의견 기술 항목을 마련하여 연구진행과 관련하여 보다 다양한 의견수렴을 가능하게 하였다. 설문조사지는 자문위원 대상으로 진행한 두 차례에 걸친 자문회의에서 중점 논의되었던 사항들을 정리하여, 크게 두 가지 주제의 10가지 문항으로 구성되었다.
본 연구결과를 통해 설문에 응답한 대부분의 제약회사들은 약물 감시 활동을 위한 안전성 데이터베이스를 운영(85%)하고 있었으며, 임상시험용 의약품의 안전성에 대한 주기적인 평가도 진행(69%)하고 있는 것으로 나타났다. 본 연구의 DSUR 제도 시행으로 인한 추가적인 업무 부담에 대한 응답으로 국내 제약회사의 경우 인력에 관한 업무 부담과, 인프라구축에 대한 어려움이 모두 있다고 응답한 반면, 다국적 제약회사의 경우 Core DSUR이 존재하므로 Core DSUR의 요약 및 번역으로 인한 인력 업무부담에 대하여만 응답하여 비교적 추가적인 업무 부담이 크지 않은 것으로 나타났다.
진행(69%)하고 있는 것으로 나타났다. 본 연구의 DSUR 제도 시행으로 인한 추가적인 업무 부담에 대한 응답으로 국내 제약회사의 경우 인력에 관한 업무 부담과, 인프라구축에 대한 어려움이 모두 있다고 응답한 반면, 다국적 제약회사의 경우 Core DSUR이 존재하므로 Core DSUR의 요약 및 번역으로 인한 인력 업무부담에 대하여만 응답하여 비교적 추가적인 업무 부담이 크지 않은 것으로 나타났다. 다만, DSUR 의무화 제도 도입에 따라 임상시험용 의약품의 안전성에 대한과학적 평가가 국내에서 처음으로 이루어지기 때문에 국내사의 경우 기업에 따라 약물감시 관리 현황 및 안전성 데이터의 통합, 분석 등을 위한 기반 시설에 차이가 있는 것으로 보인다.
반면 EMA¹⁰⁾의 경우 임상시험계획서 내에 명시된 마지막 환자의 마지막 방문일(Last patient Last Visit, 이하 LPLV)까지 제출해야 하며, 해당 지역(Member State)내에서 임상시험이 진행되는 기간 동안에만 제출한다. 본 조사의 결과 마지막 제출 DSUR의 기준이 되는 날짜로 서모든 임상시험의 종료보고 시점(54%)을 가장 많이 응답하였다. 국내 규정¹⁴⁾에 따르면 최종 시험대상자의 관찰 종료 현황 (LPLV)을 관찰 종료일부터 20일 이내에 식품의약품안전처에 제출해야 하며, 임상시험의 최종 결과를 최종 시험자 관찰종료일로부터 1년 이내에 식품의약품안전처에 제출해야 한다.
시판 허가된 의약품이 임상시험을 진행하는 경우 PBRER과 DSUR을 동시에 제출해야 하는 상황에 대한 응답으로 과반 이상의 응답자(54%)가 PBRER만 제출하는 것을 선호하였으며, PBRER과 DSUR 동시제출 23%, PBRER과 일부 IND에 한하여 DSUR 동시제출이 23%로 나타났다. PBRER과 DSUR 동시 제출에 대한 추가 의견으로는 시판 허가된 의약품에 대하여 4상 임상시험이 진행되는 경우 DSUR을 면제하나 다른 적응증에 대해 2, 3상이 진행되는 경우에는 DSUR 제출 대상이 되어야 한다는 의견이 있었다(Table 5).
이에 따라 Region Specific Requirement 항목이 최소화되어야 하며 국제기준 IBD (국제판매허가일, International Birth Date)를 인정해야 한다는 다수의 공통적인 의견이 있었다. 이 외, 시판 후 임상시험 안전성 정기보고에 대해서는 DSUR과 PBRER을 동시에 제출하게 되는 경우 중복되는 내용을 최소화해야 한다는 의견과 DSUR 최초 도입 시 식품의약품안전처에서 DSUR 작성 우수사례 공유 활동 등을 통해 DSUR을 처음 작성하는 기업들이 원활한 작성을 할 수 있도록 도움이 필요할 것이라는 의견이 있었다.
형태로 제도가 운영되어야 한다는 의견이었다. 이에 따라 연차 보고 기간의 시작 시점을 국제 기준과 동일하게 DIBD (국제개발승인일, Development International Birth Date)로 할 것과 국제 조화에 따라 별도의 한국형 문서를 지양하고 지역특화 정보(Region specific information)를 최소화해야 한다는 공통된 의견을 확인하였다. 다만, ICH 가이드라인 상에서 각국의 규제 및 법령에 따라 다르게 운영되는 부분이 존재하여 해당 부분에 대한 의견 수렴을 진행하였다.

후속연구

국내 제약회사 및 다국적 제약회사의 실무자들을 대상으로 설문조사를 시행하여, 현재 안전성 정보 관리 체계 운영 현황 및 DSUR 의무화 시행 및 운영에 관한 의견을 수렴하였다. 본 연구 내용을 바탕으로 국내사와 다국적사의 제도 이행 시발 생하게 될 잠재적인 어려움을 사전에 파악하여, 이를 해결하기 위한 규제 당국의 노력과 국제 조화된 효율적인 정책 수행이 함께 이루어지기를 기대한다.
본 연구는 관련 기관 및 학회의 추천을 받아 설문자를 선정하여 양질의 데이터를 갖추고 있으나, 응답자 수가 소수라는 한계점을 지닌다. 또한, 설문조사 대상의 경우 다국적 제약사들은 해외 규제기관에 제출하는 DSUR이 이미 존재하는 제약사들이었으며, 국내사의 경우 사내 PV팀을 운영하고 있고, 제약 업계 10년 이상의 경력이 있는 회사를 대상으로 조사하였다.
DSUR 제출 의무화 대상 제약사는 위와 같이 중소제약사와 대기업이 모두 포함되어 있으나, 해당 제도의 취지를 고려할 때 중소기업과 대기업의 차등 규제를 두어 운영하는 것은 현실적으로 어려울 것으로 보인다. 이에 따라 제도의 시행으로 인한 제약사의 부담을 완화하기 위해 DSUR 제출 대상 의약품의 단계적 확대와 DSUR 작성에 관한 식품의약품안전처의 적극적인 교육 및 홍보가 필요할 것으로 보인다.
임상시험용 의약품의 안전성 평가에 대한 보다 체계적인 관리의 필요성 및 식품의약품안전처의 임상시험발전 5개년 종합계획에 따라 2020년도부터 임상시험 의뢰자의 사전 준비사항(인력, 비용 등)을 고려하여 신약부터 단계적으로 도입할 예정이다. 이에 본 연구는 우리나라 현실을 고려하면서도 ICH E2F 가이드라인과 최대한 조화된 DSUR 제도의 성공적인 도입을 위하여 국내 제약업계(다국적 제약사 포함)에 종사하는 현직자를 대상으로 현재 임상시험용 의약품의 안전성 정보 관리 체계 운영 현황에 대한 조사 및 DSUR제도 시행 및 운영 고려사항에 대한 의견수렴을 위한 설문조사를 실시하여 정책 결정 과정에 반영하였다.

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