[논문]혈관과 섬유증의 평활근 및 세포외기질 조절에 대한 릴랙신의 다양한 작용기전

민계식

doi:10.5352/jls.2022.32.2.175

[국내논문] 혈관과 섬유증의 평활근 및 세포외기질 조절에 대한 릴랙신의 다양한 작용기전
Diverse Mechanisms of Relaxin's Action in the Regulation of Smooth Muscles and Extracellular Matrix of Vasculature and Fibrosis 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.32 no.2, 2022년, pp.175 - 188

민계식 (경상국립대학교 생명과학대학 간호학과)

초록
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혈관과 섬유증 기관들의 평활근과 세포외기질에 대한 릴랙신의 조절기능이 입증되어왔다. 본 총설에서는 저항성 소동맥과 방광을 포함한 섬유증 기관들의 세포외기질에 작용하는 릴랙신의 다양한 기전들을 고찰한다. 릴랙신은 혈관 평활근육의 수축을 억제하고, 콜라겐과 같은 세포외기질의 구성성분들을 감소키켜 혈관벽의 수동적 신전성을 증가시킴으로써, 혈관확장을 유도한다. 릴랙신이 동맥의 혈관확장을 유도하는 주된 세포기전은 RXFP1/PI3K의 활성화, Akt 인산화 및 eNOS 활성화를 통한 내피세포-의존성 산화질소의 생성에 의해 매개된다. 추가적으로, 릴랙신은 또한 다른 대체경로들을 작동하여 신장과 장간막 동맥의 혈관확장을 증가시킨다. 신장 소동맥에서, 릴랙신은 내피세포의 MMPs 및 EtB 수용체의 활성화와 VEGF 및 PlGF의 생성을 촉진하여, 평활근의 수축성과 콜라겐의 침착을 억제함으로써 혈관확장을 초래한다. 이와 달리, 장간막 소동맥에서, 릴랙신은 bradykinin (BK)-유도 이완을 시간-의존적으로 증강시킨다. BK-매개 이완의 신속 증가는 IK_Ca 이온통로와 뒤이은 EDH 유발에 의존하는 반면, BK에 의한 지속적 이완은 COX 활성과 PGI₂에 의존한다. 릴랙신의 항섬유화 효과는 염증유발 면역세포의 침투, endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT) 및 근섬유아세포의 분화와 활성을 억제하여 매개된다. 릴랙신은 또한 근섬유아세포 내 NOS/NO/cGMP/PKG-1 경로를 활성화하여, TGF-β1-유도 ERK1/2 및 Smad2/3 신호의 활성과 ECM 콜라겐의 침착을 억제한다.

Abstract ▼ AI-Helper

Relaxin has been demonstrated to have regulatory functions on both the smooth muscle and extracellular matrix (ECM) of blood vessels and fibrotic organs. The diverse mechanisms by which relaxin acts on small resistance arteries and fibrotic organs, including the bladder, are reviewed here. Relaxin induces vasodilation by inhibiting the contractility of vascular smooth muscles and by increasing the passive compliance of vessel walls through the reduction of ECM components, such as collagen. The primary cellular mechanism whereby relaxin induces arterial vasodilation is mediated by the endothelium-dependent production of nitric oxide (NO) through the activation of RXFP1/PI3K, Akt phosphorylation, and eNOS. In addition, relaxin triggers different alternative pathways to enhance the vasodilation of renal and mesenteric arteries. In small renal arteries, relaxin stimulates the activation of the endothelial MMPs and EtB receptors and the production of VEGF and PlGF to inhibit myogenic contractility and collagen deposition, thereby bringing about vasodilation. Conversely, in small mesenteric arteries, relaxin augments bradykinin (BK)-evoked relaxation in a time-dependent manner. Whereas the rapid enhancement of the BK-mediated relaxation is dependent on IKCa channels and subsequent EDH induction, the sustained relaxation due to BK depends on COX activation and PGI2. The anti-fibrotic effects of relaxin are mediated by inhibiting the invasion of inflammatory immune cells, the endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT), and the differentiation and activation of myofibroblasts. Relaxin also activates the NOS/NO/cGMP/PKG-1 pathways in myofibroblasts to suppress the TGF-β1-induced activation of ERK1/2 and Smad2/3 signaling and deposition of ECM collagen.

Keyword

표/그림 (3)

표 Table 1. Effects of relaxin on vascular adaptation to pregnancy
그림 Fig. 1. Comparison of the signal transduction pathways of relaxin on vascular dilation between small renal and mesenteric arteries. The primary common pathway of relaxin for vasodilation in both arteries is mediated by the endothelium-dependent production of nitric oxide through the activation of RXFP1/PI3K, Akt phosphorylation and eNOS, to inhibit the smooth muscle contractility. In small renal arteries, relaxin also stimulates MMP activation in endothelial cells, which leads to both the breakdown of Et_b into Et_1-32 activating endothelial EtB receptors and the degradation of ECM collagens to increase passive compliance of the vascular wall. The activated EtB receptors stimulate eNOS to increase NO production which then inhibits the myogenic contractility for vasodilation. Furthermore, relaxin can also increase the production of angiogenic growth factors such as VEGF and PlGF to stimulate vascular proliferation and inhibit collagen deposition causing the vascular remodeling. Conversely, in small mesenteric arteries, relaxin augments bradykinin (BK)-evoked relaxation in a time-dependent manner. Whereas the rapid enhancement of the BK-mediated relaxation is dependent on IK_Ca channels and subsequent EDH induction, the sustained relaxation due to BK depends on COX activation and PGI₂. Relaxin may also act directly on vascular smooth muscle cells to induce ECM remodeling and vascular compliance. Abbreviation: RSA, renal small artery; MSA, mesenteric small artery; RXFP1, relaxin family peptide receptor 1; EC, endothelial cell; SMC, smooth muscle cell; MMP, matrix metalloproteinase; Et, endothelin; EtBR, endothelin B receptor; VEGF, vascular endothelial growth factor; PlGF, placental growth factor; NO, nitric oxide; ECM, extracellular matrix; BK, bradykinin; B2R, bradykinin B2 receptor; IK_Ca, channel, intermediate conductance Ca⁺⁺ activated K⁺ channel; COX, cyclooxygenase; EDH, endothelial depende
그림 Fig. 2. The anti-fibrotic mechanisms of relaxin. Relaxin inhibits the invasion and migration of inflammatory immune cells into sites of tissue injury and prevents both the production and release of cytokines such as TGF-β1 and IL-1β from these cells(➊). Relaxin also suppresses the endothelial-to-mesenchymal transition(➋), the redifferentiation of mesenchymal cells to myofibroblasts( ➌), the proliferation and trans-differentiation of fibroblasts into myofibroblasts(➍), and the activation of myofibroblasts. In myofibroblasts, relaxin binds RXFP1 receptors and activates the NOS/NO/GC/cGMP/PKG-1 signaling pathways to inhibit the TGF-β1-induced activation of Notch-1, ERK1/2 and Smad2/3 signalings, the subsequent decrease of MMPs, the increase of TIMP, and the eventual increase of ECM collagen deposition to cause fibrosis. Abbreviation: BV. blood vessel; IIC, inflammatory immune cells; N, neutrophils; B, basophils; M, macrophages; EC, endothelial cell; ECM, extracellular matrix; EndMT, endothelial-to-mesenchymal transition; TGF-β1, transforming growth factor-β1; CK, cytokines; PDGF, platelet derived growth factor; His, histamine; ST, serotonin; LT, leukotriens; IL-1β, interleukin 1β; MC, mesenchymal cell; FB, fibroblast; MFB, myofibroblast; Smad, small mothers against decapentaplegic; ERK, extracellular signal regulated kinase; MMP, matrix metalloproteinase; TIMP, tissue inhibitors of metalloproteinases; RXFP1, relaxin family peptide receptor 1; Gs, stimulatory G protein; Gi, inhibitory G protein; NOS, nitric oxide synthase; NO, nitric oxide; GC, guanylate cyclase; cGMP, cyclic guanosine monophosphate; PKG-1, protein kinase G-1.

AI 본문요약
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문제 정의

따라서, 본 총설에서는 과거 및 최근 수년간의 연구결과들 에서 보고된 임신기간 중 혈관의 항상성 조절에 관여하는 릴 랙신의 작용, 신소동맥과 장간막동맥에 대한 비교를 통한 릴 랙신의 차별적 작용과 다양한 혈관확장 경로기전, 그리고 릴 랙신의 혈관 ECM 재구성에 대한 역할을 정리하였다. 또한, 최근 보고된 방광 섬유증에 대한 릴랙신의 억제효과와 함께, 다양한 조직기관들에서 공통적으로 발생할 수 있는 염증반응 과 섬유증에 대한 릴랙신의 ECM 재구성 조절 및 관련 세포내 신호전달기전들을 통한 섬유화 억제작용을 요약하였다.

성능/효과

이어진 연구들로부터, 재조합인간릴 랙신은 젤라티나아제(MMP) 활성을 증가시키고 endothelin B (ETB) 수용체를 활성화하였다[44, 45]. 이러한 in vivo 연구결과 와 일치하게, 체외에서의 혈관에 대한 3시간의 재조합인간릴 랙신 처리 또한 생쥐와 쥐의 신소동맥 평활근의 수축반응성을 억제시켰으며, 이 효과 역시 유사하게 산화질소, 젤라티나아 제 및 ETB에 의해 매개되었다(Fig. 1) [65].
1) [65]. VEGF 또는 PlGF에 대한 중화항제의 존재상태에서, 설치류 신동맥의 ex vivo 평활근 수축을 감소시키고 내피세포의존성 이완을 증가시키는 재조합인간릴랙신의 능력이 사라 졌다. 또한, 재조합인간릴랙신의 in vivo 신장혈관 확장효과가 VEGF 수용체 tyrosine kinase 억제제와 함께 처리된 의식있는 암컷 쥐에서 제거되었다[65].
1). 따라서, 이러한 결 과들은 외인성 재조합인간릴랙신이 장간막 동맥 내 PGI2 생성 을 촉진하며, 릴랙신에 의해 활성화된 내피세포-유래 혈관확 장인자는 시간-의존적으로 작용함을 제시한다.
또한, 방 사선조사에 의한 방광염은 상피세포 및 배뇨근의 손상/붕괴 와 콜라겐 함량의 현저한 증가를 야기한 반면, 이러한 방사선 조사 생쥐에게 serelaxin을 처리할 경우, 방사선조사를 하지않 은 대조군의 방광과 버금가는 정도로 정상적인 상피세포와 배뇨근의 구조 및 콜라겐 함량을 나타내었다[42]. 이러한 결과 는 ECM의 섬유화를 역전시켜 조직의 신전성과 탄력성이 향 상되고 칼슘이온통로의 발현을 증가시켜 배뇨근의 수축력을 증가시킴으로써, 방사선조사 방광염으로 인한 하부 비뇨기계 의 섬유증 치료를 위한 릴랙신의 잠재적 치료제로서의 가능성 을 제시하였다. 그러나, 내인성 릴랙신이 정상적인 생리적 상 태에서 성별에 따라 방광의 정상적인 이완과 수축을 통한 뇨 의 저장과 배뇨작용에 어떠한 역할을 하는지는 아직 분명하지않다[46].
2) [9, 35, 36, 81, 82, 90]. 이와 더불어, 릴랙신은 MMP의 발현과 활성을 촉진시킴과 동시에, TIMP 활성을 억제하여 비정상적 인 ECM 단백질의 분해를 유도하는 것으로 확인되었다[36, 41, 47, 81, 82, 90]. 이러한 릴랙신의 근섬유아세포를 통한 ECM의 재구성 조절은 RXFP1 수용체 및 Notch-1 신호전달경로를 통 한 TGF-β1 신호전달경로와 Smad2/Smad3의 인산화 수준에 서의 활성을 억제함으로써 작용하며[16, 50, 69, 89, 90, 99], 이는 결국 TGF-β1에 의해 유도된 근섬유아세포의 분화와 근 섬유아세포-매개 ECM 단백질의 합성을 억제하고, 동시에 MMP (MMP-2, MMP-9, MMP-1/MMP-13) 활성억제의 감소 및 TIMP 활성과 그에 따른 ECM 분해억제의 감소를 초래하는 것으로 보고되었다(Fig.
이러한 결과들은 릴랙신이 내피세포의 간질조직 이동을 통한 중간엽세포로의 역분화와 이어진 근섬유아세포로의 재분 화를 억제하고, 이러한 근섬유아세포의 증식과 활성억제를 통 한 근섬유아세포-매개 ECM 구성성분의 합성과 축적을 억제 함과 동시에 이미 ECM에 축적된 이들의 분해를 촉진함을 제 시한다.
따라서, 릴랙신은 다양한 세포내 신호전달경로에 작용하며, 특히, cAMP, NO/cGMP/PKG-1, ERK1/2, Smad2/Smad3 및 AT2R 등은 주요 매개인자들로 작용하여 릴랙신의 생리적 및 병리적 작용기전에 관여하는 것으로 여겨진다.
지난 수년간의 연구를 통하여, 내인성 릴랙신의 혈관조절기 능이 확인되었을 뿐만 아니라, 혈관 평활근의 수축억제와 수 동적 신전성 증가를 통한 혈관확장에 관여하는 NO, EDH 및 PGI2 등의 매개인자를 포함한 릴랙신의 새로운 혈관작용 기전 들이 발견되었다. 먼저, 임신 중 모체 혈관의 적응성에 중요한 기능을 담당하는 자궁, 장간막 및 신장 혈관에 대한 릴랙신의 작용이 확립되었다.
지난 수년간의 연구를 통하여, 내인성 릴랙신의 혈관조절기 능이 확인되었을 뿐만 아니라, 혈관 평활근의 수축억제와 수 동적 신전성 증가를 통한 혈관확장에 관여하는 NO, EDH 및 PGI2 등의 매개인자를 포함한 릴랙신의 새로운 혈관작용 기전 들이 발견되었다. 먼저, 임신 중 모체 혈관의 적응성에 중요한 기능을 담당하는 자궁, 장간막 및 신장 혈관에 대한 릴랙신의 작용이 확립되었다. 특히, 임신과 관련된 고혈압과 태반부전 증 등은 모체의 불충분한 혈관적응으로 유발되며, 이의 원인 규명과 치료를 위한 새로운 전략으로서 릴랙신의 작용이 고려 될 수 있음이 제시되었다.
먼저, 임신 중 모체 혈관의 적응성에 중요한 기능을 담당하는 자궁, 장간막 및 신장 혈관에 대한 릴랙신의 작용이 확립되었다. 특히, 임신과 관련된 고혈압과 태반부전 증 등은 모체의 불충분한 혈관적응으로 유발되며, 이의 원인 규명과 치료를 위한 새로운 전략으로서 릴랙신의 작용이 고려 될 수 있음이 제시되었다. 또한, 릴랙신 결핍 설치류를 포함한 다양한 in vivo 동물모델을 이용한 다수의 연구결과들은 릴랙 신이 혈관의 유형, 나이, 성별, 품종, 작용제 및 처리기간 등에 따라 공통경로를 포함한 다양한 혈관조절 기전들을 활용함을 제시하였다.
특히, 임신과 관련된 고혈압과 태반부전 증 등은 모체의 불충분한 혈관적응으로 유발되며, 이의 원인 규명과 치료를 위한 새로운 전략으로서 릴랙신의 작용이 고려 될 수 있음이 제시되었다. 또한, 릴랙신 결핍 설치류를 포함한 다양한 in vivo 동물모델을 이용한 다수의 연구결과들은 릴랙 신이 혈관의 유형, 나이, 성별, 품종, 작용제 및 처리기간 등에 따라 공통경로를 포함한 다양한 혈관조절 기전들을 활용함을 제시하였다.
그리고, MMP2/9, ET/ETB, VEGF 및 PlGF 또한 신소동맥에 대한 릴랙 신의 혈관확장 효과를 매개하는 데 관여하는 다양한 경로의 인자들로 여겨지며, 이에 대한 보다 구체적인 분자적 작용기 전과 릴랙신의 임신 중 혈관 적응효과에 대한 이들의 역할 및 매개경로, 그리고 성별, 나이 및 생리병리적 상태에 따른 각각의 특이적 역할들은 추가적인 연구를 통해 규명되어야 할 부분이다. 릴랙신은 또한 장간막 동맥의 평활근 수축을 억 제하며, 이는 내피세포-의존성 NO에 의해 매개되지만, 나이와 생리병리적 상태에 따라 다양한 반응을 나타낼 뿐만 아니라, 시간-의존적 및 BK와 같은 작용제-특이적으로 반응하여 내피 세포 혈관확장제에 의한 평활근 이완을 증가시킨다. 즉, 재조 합인간릴랙신은 단기간의 반응으로 장간막 동맥의 내피세포유래 NO의 증가와 BK 수용체 활성화를 통한 IKCa-의존성 EDH를 유발하여 평활근 이완을 유도하고, 장기적 효과로 상 대적 eNOS의 활성억제와 그에 따른 NO의 감소를 유발하는 대신 B2 수용체-매개 COX 활성과 PGI2 생성을 유도함으로써 장간막 동맥의 평활근 이완을 일으키는 것으로 사료된다.
릴랙신은 또한 장간막 동맥의 평활근 수축을 억 제하며, 이는 내피세포-의존성 NO에 의해 매개되지만, 나이와 생리병리적 상태에 따라 다양한 반응을 나타낼 뿐만 아니라, 시간-의존적 및 BK와 같은 작용제-특이적으로 반응하여 내피 세포 혈관확장제에 의한 평활근 이완을 증가시킨다. 즉, 재조 합인간릴랙신은 단기간의 반응으로 장간막 동맥의 내피세포유래 NO의 증가와 BK 수용체 활성화를 통한 IKCa-의존성 EDH를 유발하여 평활근 이완을 유도하고, 장기적 효과로 상 대적 eNOS의 활성억제와 그에 따른 NO의 감소를 유발하는 대신 B2 수용체-매개 COX 활성과 PGI2 생성을 유도함으로써 장간막 동맥의 평활근 이완을 일으키는 것으로 사료된다.
혈관 평활근육세포에 대한 릴랙신의 직접적인 작용에 관한 연구는 매우 제한적이다. 혈관 평활근은 내인성 릴랙신을 생 성할 뿐만 아니라, RXFP1 수용체도 발현한다는 점을 고려할 때, 이 세포에 대한 릴랙신의 직접적인 작용 가능성은 여전히 남아있다. 최근의 임신후기 Rln-/- 생쥐에 대한 연구에서, 정상 적인 임신관련 Ang II-매개 장간막 동맥의 혈관수축 감소효과 가 나타나지 않았으며[59], 이러한 혈관적응성 실패는 내피세 포-독립적으로서, 감소된 평활근육-유래 혈관확장제인 prostanoid에 기인할 가능성이 제시되었다.
최근의 임신후기 Rln-/- 생쥐에 대한 연구에서, 정상 적인 임신관련 Ang II-매개 장간막 동맥의 혈관수축 감소효과 가 나타나지 않았으며[59], 이러한 혈관적응성 실패는 내피세 포-독립적으로서, 감소된 평활근육-유래 혈관확장제인 prostanoid에 기인할 가능성이 제시되었다. 또한, 돼지 릴랙신은 iNOS의 발현과 활성 증가를 통하여 소의 대동맥 평활근세포 의 NO 생성과 cGMP 축적을 촉진하였다[3]. 세포내 Ca++농도 의 감소, 미오신 경사슬의 phosphatase의 활성증가 및 IKCa channel 활성 등은 모두 평활근육세포의 이완에 기여하며, 돼 지 릴랙신은 이들 경로들을 통하여 자궁 평활근육의 이완을 유도하였다[67, 72, 80].
또한, 돼지 릴랙신은 iNOS의 발현과 활성 증가를 통하여 소의 대동맥 평활근세포 의 NO 생성과 cGMP 축적을 촉진하였다[3]. 세포내 Ca++농도 의 감소, 미오신 경사슬의 phosphatase의 활성증가 및 IKCa channel 활성 등은 모두 평활근육세포의 이완에 기여하며, 돼 지 릴랙신은 이들 경로들을 통하여 자궁 평활근육의 이완을 유도하였다[67, 72, 80]. 따라서, 이러한 근거를 기반으로 신장 및 장간막 동맥의 평활근세포에 대한 릴랙신의 직접적인 작용 과 신호전달기전을 통한 이완기능에 대한 추가연구를 필요로 한다.
릴랙신은 또한 혈관, 심장, 폐, 간, 신장 및 방광 등을 포함한 다양한 장기의 조직손상으로 인한 염증반응과 과도한 상처치 유 과정에서 발생하는 섬유증을 억제하는 작용을 하며, 표적 기관과 작용기능에 따라 차이는 있으나 대체로, 호중구 및 대 식세포를 포함한 염증유발 면역세포들의 침투와 이동을 억제 하고, 내피세포의 간질조직 이동을 통한 중간엽세포로의 역분 화와 이어진 근섬유아세포로의 재분화, 그리고 섬유아세포의 증식과 근섬유아세포로의 trans-분화를 억제한다. 이러한 근 섬유아세포의 증식과 활성의 억제는 근섬유아세포-매개 콜라 겐과 같은 ECM 구성성분의 합성과 축적을 억제함과 동시에, 이미 ECM에 침착된 이들의 분해를 촉진한다.
릴랙신은 또한 혈관, 심장, 폐, 간, 신장 및 방광 등을 포함한 다양한 장기의 조직손상으로 인한 염증반응과 과도한 상처치 유 과정에서 발생하는 섬유증을 억제하는 작용을 하며, 표적 기관과 작용기능에 따라 차이는 있으나 대체로, 호중구 및 대 식세포를 포함한 염증유발 면역세포들의 침투와 이동을 억제 하고, 내피세포의 간질조직 이동을 통한 중간엽세포로의 역분 화와 이어진 근섬유아세포로의 재분화, 그리고 섬유아세포의 증식과 근섬유아세포로의 trans-분화를 억제한다. 이러한 근 섬유아세포의 증식과 활성의 억제는 근섬유아세포-매개 콜라 겐과 같은 ECM 구성성분의 합성과 축적을 억제함과 동시에, 이미 ECM에 침착된 이들의 분해를 촉진한다. 이러한 릴랙신 의 작용은 근섬유아세포를 포함한 다양한 표적세포들의 RXFP1 수용체 결합과 활성화를 통해 이루어지며, 표적세포의 유형과 작용 기능 및 시간에 따라 세포내 다양한 신호전달경 로를 촉진 또는 억제한다.
이러한 근 섬유아세포의 증식과 활성의 억제는 근섬유아세포-매개 콜라 겐과 같은 ECM 구성성분의 합성과 축적을 억제함과 동시에, 이미 ECM에 침착된 이들의 분해를 촉진한다. 이러한 릴랙신 의 작용은 근섬유아세포를 포함한 다양한 표적세포들의 RXFP1 수용체 결합과 활성화를 통해 이루어지며, 표적세포의 유형과 작용 기능 및 시간에 따라 세포내 다양한 신호전달경 로를 촉진 또는 억제한다. 지금까지 밝혀진 주요한 경로는 cAMP, NO/cGMP/PKG-1, ERK1/2, Smad2/Smad3 및 AT2R 수용체와의 상호작용 등을 포함하며, ECM 재구성 조절을 통 하여 섬유증 억제 등을 위한 릴랙신의 다양한 생리적 및 병리 적 작용기전에 관여하는 것으로 여겨진다.
이러한 릴랙신 의 작용은 근섬유아세포를 포함한 다양한 표적세포들의 RXFP1 수용체 결합과 활성화를 통해 이루어지며, 표적세포의 유형과 작용 기능 및 시간에 따라 세포내 다양한 신호전달경 로를 촉진 또는 억제한다. 지금까지 밝혀진 주요한 경로는 cAMP, NO/cGMP/PKG-1, ERK1/2, Smad2/Smad3 및 AT2R 수용체와의 상호작용 등을 포함하며, ECM 재구성 조절을 통 하여 섬유증 억제 등을 위한 릴랙신의 다양한 생리적 및 병리 적 작용기전에 관여하는 것으로 여겨진다.

후속연구

그러나, in vivo에서의 재조합인간 릴랙신 처리는 쥐의 신소동맥 내 ETB 수용체의 발현이나 활성 에 영향을 주지 못했다[49]. 비록 재조합인간릴랙신에 의해 유 도되는 혈관확장이 최소한 부분적으로 ETB 수용체에 의해 매 개된다는 사실에 대한 큰 이견은 없지만, 재조합인간릴랙신이 소동맥의 ETB 수용체의 발현에 영향을 미치는지에 대한 여부 는 추가적인 연구를 필요로 한다[54].
그리고, MMP2/9, ETB, VEGF 및 PlGF 또한 신소 동맥에 대한 릴랙신의 혈관확장효과를 매개하는 데 관여하는 다양한 경로의 인자들로 여겨지며(Fig. 1), 이들이 내인성 릴랙 신이 작용하는 임신에 대한 모체의 신장혈관 적응효과를 매개 하는데 관여하는지에 대한 여부는 추가적인 연구에서 규명되 어야 할 것으로 사료된다.
이와 관련한 예로, RXFP1 수용체는 신장조직에서 안지오텐신 AT2 수용체 와 결합하여 하나의 이질이량체(heterodimer)를 형성할 수 있 으며, 재조합인간릴랙신은 이 RXFP1-AT2 수용체 heterodimer 복합체에 작용하여 신장의 간질조직 내 섬유증을 감소 시킨다는 보고가 있다[16]. 따라서, 릴랙신이 RXFP1-B2 수용 체 heterodimer 복합체를 통해 선택적으로 작용하여 내피세포 -매개 장간막 동맥의 혈관이완 기능을 증가시키는지에 대한 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다. 내피세포 혈관확장 인자의 기능을 증가시키는 릴랙신의 작용은 L-NAME에 의해 사라지며, 이는 릴랙신의 혈관확장 효과에 산화질소가 관여함 을 제시한다[43, 77, 95-97].
그러나, 5일간의 재조합인간릴랙신 처리가 노화되거나[95] 비만[96] 쥐로부터 유래한 장간막 동맥 에서는 효과가 없는 반면, 자발적 고혈압을 지닌 젊은 쥐[97]로 부터 유래한 동맥의 혈류-매개 산화질소-의존성 혈관확장을 향상시켰다. 이러한 연구결과는 릴랙신에 의한 장간막 동맥의 혈관확장 기능이 나이 또는 특정한 질병상태에 따라 다르게 나타날 수 있음을 보여주며, 릴랙신에 대한 반응 감소 또는 상실이 장기간의 릴랙신 노출, 나이 또는 특정 질병에 의한 RXFP1 수용체의 발현감소에 기인한 것인지에 대한 가능성을 포함한 구체적인 차별적 작용기전에 대한 추가적인 규명이 필요할 것으로 사료된다.
즉, 최근의 제한적인 연구결과, 장간막 정맥의 평활근 반응성 또는 내피세포-의존 성 이완작용의 어느것도 2, 3 혹은 5일간의 재조합인간릴랙신 처리에 의해 영향을 받지 않았다[43, 56]. 여전히 릴랙신에 의 한 장간막 정맥에 대한 기능을 배제할 수 없으며, 향후 추가적 인 연구를 통하여 정맥혈관의 평활근 이완기능을 조절하는데 필요한 릴랙신의 적절한 농도, 처리기간 및 동물모델의 탐색 이 필요할 것으로 사료된다.
또한, 5일 이상의 재조합인간릴랙신 처리는 장간막 정맥의 수동적 기계적 혈관벽 성질에 영향을 주지 않았다[43, 58]. 이러한 연구결과의 차이는 사용된 동물모델의 품종, 성별, 나이, 혈관의 유형, 특정 질병의 유형 및 처리기간 등에 의해 영향을 받을 수 있을 뿐만 아니라, 이들 차이에 기인한 RXFP1 수용체의 발현양상의 변화에 기인할 가능성도 배제할 수 없으 므로 이에 대한 구체적인 비교분석이 필요할 것으로 사료된다.
그러나, 내인성 릴랙신이 정상적인 생리적 상 태에서 성별에 따라 방광의 정상적인 이완과 수축을 통한 뇨 의 저장과 배뇨작용에 어떠한 역할을 하는지는 아직 분명하지않다[46]. 따라서, 이와 함께, 하부 비뇨기계에 대한 릴랙신의 구체적인 작용기전과 신호전달경로 및 RXFP1과 RXFP2의 상 대적 기여도 등에 대한 추가적인 규명이 필요할 것으로 사료 된다.
릴랙신은 신소동맥의 혈관확장에 중요한 기능을 하며, 산화질소는 내피세포-의존성 PI3K/Akt/eNOS 신호경로를 통하 여, 평활근 수축반응성 억제를 포함한 릴랙신의 혈관확장 효 과를 매개하는데 관여하는 중심인자로 작용한다. 그리고, MMP2/9, ET/ETB, VEGF 및 PlGF 또한 신소동맥에 대한 릴랙 신의 혈관확장 효과를 매개하는 데 관여하는 다양한 경로의 인자들로 여겨지며, 이에 대한 보다 구체적인 분자적 작용기 전과 릴랙신의 임신 중 혈관 적응효과에 대한 이들의 역할 및 매개경로, 그리고 성별, 나이 및 생리병리적 상태에 따른 각각의 특이적 역할들은 추가적인 연구를 통해 규명되어야 할 부분이다. 릴랙신은 또한 장간막 동맥의 평활근 수축을 억 제하며, 이는 내피세포-의존성 NO에 의해 매개되지만, 나이와 생리병리적 상태에 따라 다양한 반응을 나타낼 뿐만 아니라, 시간-의존적 및 BK와 같은 작용제-특이적으로 반응하여 내피 세포 혈관확장제에 의한 평활근 이완을 증가시킨다.
세포내 Ca++농도 의 감소, 미오신 경사슬의 phosphatase의 활성증가 및 IKCa channel 활성 등은 모두 평활근육세포의 이완에 기여하며, 돼 지 릴랙신은 이들 경로들을 통하여 자궁 평활근육의 이완을 유도하였다[67, 72, 80]. 따라서, 이러한 근거를 기반으로 신장 및 장간막 동맥의 평활근세포에 대한 릴랙신의 직접적인 작용 과 신호전달기전을 통한 이완기능에 대한 추가연구를 필요로 한다.
비록 릴랙신이 신소동맥의 ECM 재구성을 통하여 혈관벽의 수동적 신전성을 증가시킨다는 제한적 보고가 있지만, 릴랙신 의 혈관 재구성 기능에 대한 증거는 임신이외의 조건에서는 아직 논란의 여지가 있으며, 연구들 사이의 불일치는 동물모 델의 나이, 성별, 질병유형 및 처리기간 등과 같은 실험적 접근 방법의 차이에 기인한 것으로 파악된다. 따라서, 릴랙신의 혈 관 재구성 작용에 대한 추가적인 연구를 통하여 작용기전과 혈관-특이적 반응여부 등에 대한 규명이 필요하다.
비록 릴랙신이 신소동맥의 ECM 재구성을 통하여 혈관벽의 수동적 신전성을 증가시킨다는 제한적 보고가 있지만, 릴랙신 의 혈관 재구성 기능에 대한 증거는 임신이외의 조건에서는 아직 논란의 여지가 있으며, 연구들 사이의 불일치는 동물모 델의 나이, 성별, 질병유형 및 처리기간 등과 같은 실험적 접근 방법의 차이에 기인한 것으로 파악된다. 따라서, 릴랙신의 혈 관 재구성 작용에 대한 추가적인 연구를 통하여 작용기전과 혈관-특이적 반응여부 등에 대한 규명이 필요하다.
지난 수년간의 다원적 연구를 통해 새롭게 확인된 릴랙신의 다양한 표적기관과 섬유증으로부터의 보호 및 혈관을 포함한 조직기관의 항상성 조절기능, 그리고 세포작용 기전과 신호전 달경로의 구체적인 규명은 H2 릴랙신을 포함한 재조합인간릴 랙신, B7-33과 같은 릴랙신 유사체 및 RXFP1 수용체의 작용제 로 새롭게 개발된 ML290 등을[46] 활용한 임신 고혈압, 혈관과 근육관련 질환, 방광염 및 장기의 섬유증 등과 같은 병리적 상태의 새로운 대체 치료제로서의 가능성을 높여줄 수 있을 것으로 기대된다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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