[논문]탈유비퀴틴화 효소 DUBs의 비만 및 대사 관련 질환에서 병태생리학적 기능

이슬기; 권택규

doi:10.5352/jls.2022.32.6.476

탈유비퀴틴화 효소 DUBs의 비만 및 대사 관련 질환에서 병태생리학적 기능
Pathophysiological Functions of Deubiquitinating Enzymes in Obesity and Related Metabolic Diseases 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.32 no.6, 2022년, pp.476 - 481

이슬기 (계명대학교 의과대학 면역학교실) , 권택규 (계명대학교 의과대학 면역학교실)

초록
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유비퀴틴화는 단백질 안정성 조절을 통해 진핵세포 내 광범위한 과정에서 주요한 역할을 한다. 이 과정에서 탈유비퀴틴화 효소인 deubiquitinating enzymes (DUBs)은 표적단백질의 유비퀴틴 혹은 ubiquitin-like proteins에 결합하여 표적단백질의 분해를 억제하는 기능을 한다. DUBs의 역할은 주로 암생물학에서 다루어져 왔으며, 이를 통해 다양한 암 치료용 DUBs 억제제가 개발 중인 상황이다. 한편, 최근의 연구는 이러한 DUBs가 비만, 당뇨, 지방간을 포함한 대사질환에서 주요한 역할을 할 수 있을 것이라고 보고했다. 대사질환의 발생 및 진행에 있어 각기 다른 종류의 DUBs는 양적 혹은 음적 조절 작용을 갖음을 제시하였다. DUBs는 세포 내 다양한 전사인자의 단백질 발현 등 조절함으로써 대사질환의 발생 및 진행에 기여할 수 있음 생체 내, 외 및 인간 조직을 활용한 연구에서 입증되었다. UCH, USP7 및 USP19는 지방세포의 분화, 체중 증가, 및 인슐린 저항성에 관련이 있음을 식이 혹은 유전자조작으로 인한 비만 유도 마우스에서 검증하였다. CYLD, USP4 및 USP18의 경우 지방간의 발생과 밀접한 관계를 갖는다고 보고되었으며 이는 경우에 따라 체중 변화를 동반한다. 종합적으로, 본 총설에서는 비만 및 이와 관련한 대사질환에서 DUBs의 역할에 대한 최신 연구 결과 및 동향에 대해 기술하였다. 또한 DUBs에 새로운 역할에 관한 기초지식 및 분자적메커니즘을 제공함으로써 궁극적으로는 DUBs가 대사질환의 새로운 유전자 타겟이 될 수 있음을 시사한다.

Abstract ▼ AI-Helper

Ubiquitin signaling regulates virtually all aspects of eukaryotic biology and dynamic processes in which protein substrates are modified by ubiquitin. To regulate these processes, deubiquitinating enzymes (DUBs) cleave ubiquitin or ubiquitin-like proteins from these substrates. DUBs have been implicated in the pathogenesis of cancer, leading to the development of increasing numbers of small-molecule DUB inhibitors. On the other hand, recent studies have focused on the function of DUBs in metabolic diseases such as obesity, diabetes, and fatty liver diseases. DUBs play a positive or negative role in the progression and development of metabolic diseases. Their involvement in cell pathology and regulation of major transcription factors in metabolic syndrome has been examined in vitro and in animal and human biopsies. UCH, USP7, and USP19 were linked to adipocyte differentiation, body weight gain, and insulin resistance in genetic or diet-induced obesity. CYLD, USP4, and USP18 were found to be closely associated with fatty liver diseases. In addition, these liver diseases were accompanied by body weight change in certain cases. Collectively, in this review, we discuss the current understanding of DUBs in metabolic diseases with a particular focus on obesity. We also provide basic knowledge and regulatory mechanisms of DUBs and suggest these enzymes as therapeutic targets for metabolic diseases.

주제어

표/그림 (5)

표 Table 1. Classification Human of DUBs
그림 Fig. 1. General mechanisms of DUBs in adipogenesis.
표 Table 2. DUBs connected with adipocytes and obesity
표 Table 3. Reported studies for DUBs in obesity-induced fatty liver diseases
표 Table 4. Reported studies for DUBs in obesity-related metabolic diseases

AI 본문요약
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문제 정의

대사질환의 발병은 세포 내 endoplasmic reticulum (ER) stress 축적과 밀접한 관련이 있으며, 이로 인해 단백질 합성, 접힘, 성숙까지 일련의 과정에 문제가 발생하게 되면 이를 처리과정에 있어 DUB의 발현 및 활성 변화가 필수적으로 주요하게 작용하기 때문이다 [14]. 본 총설에서는 현재까지 보고된 비만 및 관련 대사질환에서의 DUBs의 역할 및 이의 작용 기전에 대한 연구내용들을 정리하여 향후 DUB를 표적으로 한 대사질환 신규치료 전략 수립 등을 위한 기초자료를 제공하고자 한다.

성능/효과

한편, USP18의 발현은 식이나 유전적 결함으로 인해 야기된 지방간에서 감소하는 경향을 나타냈으며, 이의 간세포 특이적 결손은 지방간으로 인한 염증, 인슐린 저항성 등을 상쇄시킨다고 보고했다[2]. 이러한 결과는 앞서 비만을 포함한 지방간과 같은 대사질환에서 대부분의 DUBs의 역할과 반대되는 역할을 제시함으로써 DUBs의 종류에 따라 그 역할이 상이할 수 있다는 것을 보여준다.

후속연구

현재까지 개발되고 있는 약 16종의 DUBs 억제제는 대부분 암, 염증 혹은 신경변성(neurodegeneration) 질환 치료를 목적으로 하고 있어 대사질환 용 DUBs 억제제는 아직까지 개발되지 못한 상황이다[8, 20]. 그러나 지난 세기 동안 개발되어 온 다양한 치료제들은 기존 사용 중이던 치료제의 화학적 구조 및 성질을 기반으로 약간의 변형 혹은 적용이 이루어 진 점에 미루어 본다면, 비록 다른 질병 치료를 목적으로 개발된 DUBs 억제제라고 할 지라도 향후 대사질환 관련 질병에도 적용될 가능성이 있을 것으로 전망된다. 또한 이를 위해서는 대사질환에서 각 DUBs의 역할에 대한 구조학적, 분자적 기능에 대한 기초연구 및 임상연구가 필수적으로 수반되야 할 것으로 사료된다.
최근의 많은 연구들은 DUBs가 비만을 포함한 지방간, 당뇨성 합병증 등 대사질환에 관여할 수 있다고 보고하였으며, USP18을 제외한 보고된 대다수의 DUBs의 발현은 이러한 질병의 부정적 예후와 관련이 있다고 제시하였다. 그러나, 연구들은 주로 보고된 몇 가지의 DUBs에만 집중된 경향이 있어 아직까지 대사질환에서 역할 보고되지 않은 DUBs의 잠재적 기능 또한 주목할 필요가 있다고 사료된다. 또한 이러한 기초연구를 기반으로 한 대사질환용 DUBs억제제 등의 연구개발 또한 동시에 진행된다면 이는 아직까지도 난제로 남아있는 비만을 포함한 다양한 대사질환의 예방 및 치료에 있어 혁신적인 신규 치료제를 개발하는 것에 기여할 수 있을 것으로 전망된다.
그러나, 연구들은 주로 보고된 몇 가지의 DUBs에만 집중된 경향이 있어 아직까지 대사질환에서 역할 보고되지 않은 DUBs의 잠재적 기능 또한 주목할 필요가 있다고 사료된다. 또한 이러한 기초연구를 기반으로 한 대사질환용 DUBs억제제 등의 연구개발 또한 동시에 진행된다면 이는 아직까지도 난제로 남아있는 비만을 포함한 다양한 대사질환의 예방 및 치료에 있어 혁신적인 신규 치료제를 개발하는 것에 기여할 수 있을 것으로 전망된다.
그러나 지난 세기 동안 개발되어 온 다양한 치료제들은 기존 사용 중이던 치료제의 화학적 구조 및 성질을 기반으로 약간의 변형 혹은 적용이 이루어 진 점에 미루어 본다면, 비록 다른 질병 치료를 목적으로 개발된 DUBs 억제제라고 할 지라도 향후 대사질환 관련 질병에도 적용될 가능성이 있을 것으로 전망된다. 또한 이를 위해서는 대사질환에서 각 DUBs의 역할에 대한 구조학적, 분자적 기능에 대한 기초연구 및 임상연구가 필수적으로 수반되야 할 것으로 사료된다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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