[논문]C57BL/6N 마우스에서 전립선암의 발병률 및 진행에 대한 고지방식이-유도 비만의 영향

최윤주; 김지은; 이수진; 공정은; 진유정; 이재호; 임용; 황대연

doi:10.5352/jls.2022.32.7.532

[국내논문] C57BL/6N 마우스에서 전립선암의 발병률 및 진행에 대한 고지방식이-유도 비만의 영향
Effect of High-Fat Diet-induced Obesity on the Incidence and Progression of Prostate Cancer in C57BL/6N Mouse 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.32 no.7, 2022년, pp.532 - 541

최윤주 (부산대학교 바이오소재과학과) , 김지은 (부산대학교 바이오소재과학과) , 이수진 (부산대학교 바이오소재과학과) , 공정은 (부산대학교 바이오소재과학과) , 진유정 (부산대학교 바이오소재과학과) , 이재호 (부산대학교 바이오소재과학과) , 임용 (동의대학교 임상병리학과) , 황대연 (부산대학교 바이오소재과학과)

초록
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고지방식이(High fat diet, HFD)에 의해 유발되는 비만은 정상적인 마우스에서는 연구되지 않았지만 여러 유전자변형마우스의 전립선암(Prostate cancer)에 대한 강력한 위험인자 및 예후인자로 검증되었다. HFD-유도 비만이 정상적인 마우스에서 전립선암의 발생 및 진행에 영향을 미칠 수 있는지 여부를 조사하기 위해, 16주 동안 60% HFD 식이를 급여한 비만 C57BL/6N 마우스에서 전립선의 무게 및 조직학적 구조 변화와 암관련 단백질 발현을 분석하였다. 첫째, HFD 식이를 급여한 C57BL/6N 마우스는 체중, 장기의 무게, 지방축적, 혈청지질 수치의 증가 등을 포함한 비만증상을 성공적으로 유도되었다. 전립선의 무게는 No그룹에 비해 HFD-유도 비만마우스에서 유의미하게 증가하였다. 전립선의 4가지 엽들 중 외측전립선(Dorsolateral prostate, DLP)과 정낭(Seminal vesicle, SV)의 무게는 유의적인 변화가 없었지만, 복부전립선(Ventral prostate, VP)과 전방전립선(Anterior prostate, AP)의 무게는 No그룹보다 HFD-유도 비만마우스에서 증가하였다. 또한, 전립선의 조직학적 구조에서 과형성(Hyperplasia) 및 비호지킨림프종(Non-hodgkin's lymphoma, NHL)의 발생률은 HFD-유도 비만마우스에서 유의미하게 증가하였으며, 같은 그룹에서 AP의 상피두께도 증가하였다. HFD-유도 비만마우스에서 AKT (Protein kinase B) 신호경로에서 주요 단백질의 인산화수준이 유의미하게 증가했다. 따라서 이러한 결과는 HFD-유도 비만은 C57BL/6N 마우스에서 전립선암의 발생과 진행을 촉진할 수 있음을 시사한다.

Abstract ▼ AI-Helper

Obesity induced by high-fat diet (HFD) is verified as a strong risk factor and negative prognostic factor for prostate cancer in several genetically engineered mice although it was not examined in the normal mice. To investigate whether HFD-induced obesity can affect the development and progression of cancer in the prostate of normal mice, alterations in the weight and histological structure of the prostate as well as the expression of cancer-related proteins were analyzed in obese C57BL/6N mice fed with 60% HFD for 16 weeks. First, HFD-induced obesity, including an increase in organ weight, body weight, fat accumulation, and serum lipid profile, was successfully induced in C57BL/6N mice after HFD treatment. The total weight of the prostate significantly increased HFD-induced obesity in the model mice compared with the control group. Among the four lobes of the prostate, the weight of the ventral prostate (VP) and anterior prostate (AP) were higher in HFD-induced obesity model mice than in the control group, although the weights of the lateral prostate (DLP) and seminal vesicle (SV) were constantly maintained. In addition, the incidences of hyperplasia and non-hodgkin's lymphoma (NHL) in the histological structure were remarkably increased in HFD-induced obesity model mice, while the epithelial thickness was higher in the same group. A significant increase in the phosphorylation levels of key proteins in the AKT (protein kinase B) signaling pathway was detected in HFD-induced obesity model mice. Therefore, these results suggest that HFD-induced obesity can promote hyperplasia and NHL in the prostates of C57BL/6N mice through the activation of the AKT signaling pathway.

주제어

표/그림 (8)

표 Table 1. Composition of normal diet and high fat diet
그림 Fig. 1. Body, liver and fat weight of HFD-treated C57BL/6N mice. The weights of body, liver, and fat were measured in C57BL/6N mice after treatment of HFD for 16 weeks. After final administration, their weights were measured by following the procedure described in materials and methods. *, p<0.05 compared to the No treated group. Abbreviation: No, Non treated group; HFD, High fat diet treated group.
그림 Fig. 2. Serum lipid profile of HFD-treated C57BL/6N mice. Serum was harvested from the blood collected from the abdominal veins of No and HFD treated group. The concentrations of TC, TG, HDL and LDL in serum were analyzed in duplicate using a serum biochemical analyzer as described in the sect. Data represent the mean ± SD p<0.05 relative to the No treated group. Abbreviation: No, Non treated group; HFD, High fat diet treated group; TC, Total cholesterol; TG, Triglyceride; HDL, High-density lipoprotein; LDL, Low-density lipoprotein.
그림 Fig. 3. Histological structure of liver and fat in HFD treated C57BL/6N mice. (A) Liver tissues were stained with H&E and histological structure was observed at 400× magnification. The number of adipocyte per specific area in the stained liver sections was detected using Leica Application Suite. (B) Fat tissues were stained with H&E, and histological structure was observed at 400× magnification. Fat cell size in the stained fat sections was detected using Image J Software. *, p<0.05 relative to the No treated group. Abbreviation: No, Non treated group; HFD, High fat diet treated group.
그림 Fig. 4. Weights of total and each lobe of prostate in HFD treated C57BL/6N mice. Four lobes (SV, DLP, VP, AP) were collected from the prostate of HFD treated C57BL/6N mice and their weights were measured as described in materials and methods. *, p<0.05 relative to the No treated group. Abbreviation: No, Non treated group; HFD, High fat diet treated group; AP, Anterior prostate; DLP, Dorsolateral prostate; SV, Seminal vesicle; VP, Ventral prostate.
표 Table 2. Cancer incidence and type on prostate histological structure of C57BL/6N mice treated with HFD
그림 Fig. 5. Histological structure of prostate cancer in HFD treated C57BL/6N mice. Each lobe of prostate in No (A) and HFD treated group (B) were stained with H&E, and histological structure was observed at 100× and 400× magnification. Red arrow indicates NHL. (C) NHL structure in VP and SV of prostate was observed at 400× magnification. (D) Epithelial structure and thickness of AP were observed in HFD treated C57BL/6N mice at 400× magnification. *, p<0.05 relative to the No treated group. Abbreviation: No, Non treated group; HFD, High fat diet treated group; AP, Anterior prostate; DLP, Dorsolateral prostate; SV, Seminal vesicle; VP, Ventral prostate.
그림 Fig. 6. Expression levels of key proteins in AKT signaling pathway. The expression levels of six proteins including p-PI3K, PI3K, p-AKT, AKT, p-GSK-3β, GSK-3β were detected in the prostate homogenate of HFD treated C57BL/6N mice. Value was defined as 1 (No treated group) for the acquisition of other relative values. Data represent the mean ± SD of three replicates. *, p<0.05 relative to the No treated group. Abbreviation: No, Non treated group; HFD, High fat diet treated group.

AI 본문요약
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문제 정의

따라서, 본 연구에서는 HFD-유도 비만이 전립선암 발병에 미치는 영향을 분석하기 위해 16주 동안 60%의 HFD 를 C57BL/6N 마우스에 급여하고, 전립선 조직에서 종양의 발생률 및 발병기전에 미치는 영향을 분석하고자 하였다.

제안 방법

HFD-유도 비만이 전립선 조직에서 암발병에 영향을 미치는지 확인하기 위하여, HFD처리그룹과 No그룹으로부터 전립선을 채취하여 H&E한 후 세포들의 변화를 관찰하였다
본 연구에서 HFD 유도 비만이 전립선 조직에서 암 발생에 영향을 미치는지 확인하기 위해, 전립선 조직을 H&E 염색을 실시하여 분석하였다
유사한 연구에서, p-AKT, p-PI3K p-GSK3α/β의 발현은 전립선 암이 형성된 Pten 결핍마우스에서 HFD를 급여한 그룹에서 정상식이 처리그룹보다 증가하였다[23]. 본 연구에서, 비만유도 전립선암의 신호전달과정에 대한 분석을 위해 PI3K, AKT, GSK-3의 활성화를 비교하였다. 그 결과, HFD처리그룹에서 모든 인자들의 인산화가 증가함을 확인하였다.
1 결핍마우스는 전립선의 형태학적 변화없이 24주령에서 DLP와 AP의 무게가 증가하였다[28]. 본 연구에서는 HFD가 전립선의 무게증가에 미치는 영향을 분석하기 위하여 전립선 각 엽들의 무게를 측정하였다. 전립선 엽들 중 SV, DLP의 무게는 HFD처리그룹과 대조군사이에 유의적인 차이가 없었지만 오직 VP와 AP의 무게는 HFD에서 유의적으로 증가하였다.

대상 데이터

7주령의 수컷 C57BL/6N 마우스(21-23 g)는 Samtako BioKorea Co. (Osan, Korea)에서 구입하여, 일주일 순환시킨 후 사용하였다. 사료와 물은 자유 급식하였으며, 실험동물은 12시간의 조명주기(08:00~20:00)로 Specific pathogen free (SPF) 상태에서 AAALAC International (승인 번호: 001525)의 인증과 식품의약품안전처에 등록된(등록 번호: 000231) 부산대학교 청정실험동물센터(온도 23±2 ℃, 상대습도 50±10%)에서 사육하였다.
본 연구에 수행된 동물실험은 부산대학교 동물실험윤리위원회(PNU-IACAU)로부터 동물실험의 윤리성과 과학성에 대한 승인(승인 번호: PNU-2019-0086)을 받아 수행하였다. 7주령의 수컷 C57BL/6N 마우스(21-23 g)는 Samtako BioKorea Co. (Osan, Korea)에서 구입하여, 일주일 순환시킨 후 사용하였다.

데이터처리

No그룹과 HFD처리그룹 간의 실험 결과에 대한 유의성은 One way ANOVA (SPSS for windows, Release 10.10, Standard Version, Chicago, IL, USA)를 이용하여 분석하였다. 분석된 결과는 모든 값을 평균±SD (Standard deviation) 로 표기하였고, p-value<0.
분석된 결과는 모든 값을 평균±SD (Standard deviation) 로 표기하였고, p-value<0.05를 유의성 있는 값으로 제시 하였다.

이론/모형

HFD- 유도 비만에 의한 전립선에서 hyperplasia와 NHL의 발생 촉진이 암 관련 신호전달의 변화를 동반하는지 분석하기 위하여, 전립선암 관련 AKT 신호전달과정 주요 단백질인 PI3K, AKT, GSK-3β의 인산화 정도를 Western blot을 이용하여 분석하였다
전립선암 관련 단백질의 발현은 Western blot을 이용하여 분석하였다. 먼저, No그룹과 HFD처리그룹의 전립선 조직(30 mg)은 PRO-PREP protein extraction solution (iNtRON Biotechnology, Sungnam, Korea)에 첨가하여 분쇄한 후, 13,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 단백질을 분리하였다.

성능/효과

본 연구에서, 비만유도 전립선암의 신호전달과정에 대한 분석을 위해 PI3K, AKT, GSK-3의 활성화를 비교하였다. 그 결과, HFD처리그룹에서 모든 인자들의 인산화가 증가함을 확인하였다. 비록 이전의 연구에 사용된 모델동물과 종류는 다르지만, 우리의 연구결과는 이전의 연구결과와 일치하였다.
본 연구에서 HFD 유도 비만이 전립선 조직에서 암 발생에 영향을 미치는지 확인하기 위해, 전립선 조직을 H&E 염색을 실시하여 분석하였다. 그 결과, hyperplasia는 HFD를 투여한 마우스의 SV, DLP, VP, AP에서 No 그룹에 비하여 증가하였고, HFD 그룹의 VP, SV에서는 NHL이 발생함을 확인하였다. 이러한 결과는 이전의 전립선암 모델의 조직에서 관찰되는 변화가 HFD 유도비만동물의 전립선에서도 유사하게 관찰됨을 제시하고 있다.
이상의 결과에서 살펴본 바와 같이, 본 연구에서는 HFD 유도 비만이 전립선암의 발생과 진행을 촉진하는 역할을 함을 제시하고 있다. 이를 뒷받침하는 연구결과로서 HFD 비만은 전립선의 VP, DLP, AP의 무게 증가를 유도하였고, hyperplasia와 NHL의 발생을 촉진하였고, PI3K/ AKT 신호전달경로를 활성화하였음을 제시하고 있다. 하지만, HFD 유도 비만조건에서 나타나는 다양한 생리적인 변화와 전립선에 발생하는 세포생물학적인 변화가 전립선암의 유발에 작용하는지 명확한 기전을 규명하기 위한 연구가 추가적으로 필요할 것으로 사료된다.
이상의 결과에서 살펴본 바와 같이, 본 연구에서는 HFD 유도 비만이 전립선암의 발생과 진행을 촉진하는 역할을 함을 제시하고 있다. 이를 뒷받침하는 연구결과로서 HFD 비만은 전립선의 VP, DLP, AP의 무게 증가를 유도하였고, hyperplasia와 NHL의 발생을 촉진하였고, PI3K/ AKT 신호전달경로를 활성화하였음을 제시하고 있다.
본 연구에서는 HFD가 전립선의 무게증가에 미치는 영향을 분석하기 위하여 전립선 각 엽들의 무게를 측정하였다. 전립선 엽들 중 SV, DLP의 무게는 HFD처리그룹과 대조군사이에 유의적인 차이가 없었지만 오직 VP와 AP의 무게는 HFD에서 유의적으로 증가하였다. 비록 암의 발생정도, 동물의 종류, 분석한 엽들의 종류 등에는 차이가 있어서 명확한 비교에 한계가 있지만, 이러한 결과는 NKX3.

후속연구

이러한 결과는 이전의 전립선암 모델의 조직에서 관찰되는 변화가 HFD 유도비만동물의 전립선에서도 유사하게 관찰됨을 제시하고 있다. 그러나, 보다 명확한 암발생에 따른 조직변화를 관찰하기 위해서는 시간의 변화에 따른 전립선 조직의 변화를 관찰할 필요가 있다.
하지만, 정상적인 동물에서 HFD로 유발된 비만이 전립선암에 미치는 영향에 대한 연구는 수행된 바 없다. 따라서, 본 연구는 전립선암 유발 가능성이 높은 조건이 아닌 정상적인 조건 생리조건에서 비만이 전립선암에 미치는 영향에 대한 중요한 기초자료를 제공할 수 있는 매우 중요한 연구결과를 제시하고 있다. 하지만, 16주 이상의 장기간 동안 실험을 수행하여 만성적인 조건에서 미치는 영향을 분석하는 연구가 추가적으로 필요할 것으로 사료된다.
VP에서는 비정상적인 다핵세포가 증가하는 NHL이 2배 이상 증가하는 현상이 무게 증가의 원인으로 고려될 수 있으며, AP에서는 상피세포의 두께 증가를 중요한 원인으로 고려할 수 있다. 하지만 정확한 무게증가의 비율과 작용기전에 대한 연구는 추가적으로 필요할 것으로 사료된다.
따라서, 본 연구는 전립선암 유발 가능성이 높은 조건이 아닌 정상적인 조건 생리조건에서 비만이 전립선암에 미치는 영향에 대한 중요한 기초자료를 제공할 수 있는 매우 중요한 연구결과를 제시하고 있다. 하지만, 16주 이상의 장기간 동안 실험을 수행하여 만성적인 조건에서 미치는 영향을 분석하는 연구가 추가적으로 필요할 것으로 사료된다.
이를 뒷받침하는 연구결과로서 HFD 비만은 전립선의 VP, DLP, AP의 무게 증가를 유도하였고, hyperplasia와 NHL의 발생을 촉진하였고, PI3K/ AKT 신호전달경로를 활성화하였음을 제시하고 있다. 하지만, HFD 유도 비만조건에서 나타나는 다양한 생리적인 변화와 전립선에 발생하는 세포생물학적인 변화가 전립선암의 유발에 작용하는지 명확한 기전을 규명하기 위한 연구가 추가적으로 필요할 것으로 사료된다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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