[논문]Hep3B 인간 간암세포에서 caspase 의존적이며 PI3K/Akt 신호전달의 불활성화와 관련된 β-lapachone의 세포사멸 유도

권재임; 최영현; 황보현

doi:10.5352/jls.2024.34.2.94

Hep3B 인간 간암세포에서 caspase 의존적이며 PI3K/Akt 신호전달의 불활성화와 관련된 β-lapachone의 세포사멸 유도
Induction of Apoptosis by β-Lapachone in Hep3B Human Hepatocellular Carcinoma Cells Is Caspase-Dependent and Associated with Inactivation of PI3K/Akt Signaling 원문보기

생명과학회지 = Journal of life science, v.34 no.2, 2024년, pp.94 - 104

권재임 (동의대학교 항노화연구소) , 최영현 (동의대학교 항노화연구소) , 황보현 (동의대학교 항노화연구소)

초록
AI-Helper

β-lapachone은 다양한 유형의 질병을 치료하기 위해 남미 및 중미 지역의 전통 의학에서 널리 사용되어 온 Tabebuia vellanedae의 껍질에서 분리된 천연 퀴논 화합물의 일종이다. β-lapachone은 여러 유형의 암세포에서 강력한 항암 활성을 갖는 것으로 보고되었지만, 간세포암종 세포의 증식에 대한 효과는 아직 불분명하다. 따라서 본 연구에서는 β-lapachone 인간 간세포암종 Hep3B 세포의 증식에 미치는 영향을 조사하였으며, 본 연구의 결과에 의하면, β-lapachone 처리에 의한 Hep3B 세포의 세포생존율 감소는 세포사멸 유도와 밀접한 관련이 있었다. 또한, β-lapachone이 처리된 Hep3B 세포에서는 항세포사멸 인자인 Bcl-2의 발현이 감소한 반면, 세포사멸 유도 인자인 Bax의 발현은 증가하였으며, 이는 caspase cascade의 활성 증가와 연관성이 있었다. 그러나 pan-caspase 억제제가 존재하는 경우 β-lapachone에 의해 유발된 세포사멸은 약화되었으며, 이는 β-lapachone에 의한 세포사멸 유도가 caspase 의존적인 현상임을 의미한다. 아울러, β-lapachone의 처리는 ERK 경로를 활성화시키면서 PI3K/Akt 경로의 활성을 억제하였으며, β-lapachone 유도 세포사멸에 ERK 억제제의 효과는 미미했지만, PI3K 억제제는 β-lapachone에 의해 유도된 세포사멸을 유의하게 증가시켰다. 비록 생체 내 동물 모델에서의 확인이 필요하지만, 본 연구의 결과는 간세포암종 세포에서 β-lapa-chone의 항암 활성을 이해하는 데 유용한 자료로 활용될 것이다.

Abstract ▼ AI-Helper

β-Lapachone is a natural quinone compound originally obtained from the bark of the lapacho tree (Tabebuia vellanedae), which has been used in traditional medicine in several South and Central American countries for treating various diseases. Although β-lapachone has been reported to have potent anticancer activity in many types of cancer cells, its effect on the proliferation of hepatocellular carcinoma (HCC) cells is still unclear. Therefore, in this study, we investigated the effect of β-lapachone on the proliferation of human HCC Hep3B cells. According to our results, the decrease in cell viability of Hep3B cells caused by β-lapachone was closely related to the induction of apoptosis, which was confirmed through changes in nuclear morphology and flow cytometry. In addition, in Hep3B cells treated with β-lapachone, the expression of Bcl-2, an anti-apoptotic factor, was decreased, while the expression of Bax, an apoptosis inducer, was increased, and the activity of the caspase cascade was also increased. However, in the presence of a pan-caspase inhibitor, β-lapachone-induced apoptosis was weakened, indicating that the induction of apoptosis by β-lapachone was caspase-dependent. Moreover, β-lapachone treatment activated extracellular-regulated kinase (ERK) signaling while inhibiting activation of the phosphoinositide 3 kinase (PI3K)/Akt pathway. Furthermore, the effect of the ERK inhibitor on suppressing the induction of apoptosis by β-lapachone was minimal, and the PI3K inhibitor significantly increased β-lapachone-induced apoptosis. The findings from this study will contribute to a better understanding of the anticancer activity of β-lapachone in HCC cells.

주제어

표/그림 (6)

표 Table 1. Primer sequences used for RT-PCR in this study
표 Table 2. List of antibodies used in this study
그림 Fig. 1. Inhibition of cell viability and induction of apoptosis by β-lapachone in Hep3B cells. The chemical structure of β-lapachone is presented in (A). The cells were seeded and then treated with various concentrations of β-lapachone for 24 hr (A) or 3.5 μM β-lapachone for the indicated times (B-E). (A and B) After treatment, cell viability was determined by MTT assay. Values are the means ± SD of data from three independent experiments (*p<0.05 versus β-lapachone non-treated cells). (C) The morphological changes of the cells were observed under a phase-contrast microscope (magnification 200x). After DAPI staining, changes in nuclear morphology were observed under a fluorescence microscope (magnification 400x). (D and E) Quantitative evaluation of apoptosis by β-lapachone treatment was performed using annexin V/PI staining and flow cytometry. Values are the means ± SD (*p<0.05 versus β-lapachone non-treated cells).
그림 Fig. 2. Effects of β-lapachone on key regulators of apoptosis and intracellular signalings in Hep3B cells. The cells were seeded and then treated with 3.5 μM β-lapachone for different times. (A) RT-PCR was performed using the extracted RNA and the indicated primers. (B, C and E) Cell lysates were subjected to Western blot analysis with the indicated anti-bodies. Actin was used as a loading control. (D) The activities of the three indicated caspases were measured using commercially available assay kits. Values are the means ± SD (*p<0.05 versus β-lapachone non-treated cells).
그림 Fig. 3. Effect of inhibitors of caspase, PI3K, and ERK on β-lapachone-induced loss of mitochondrial function in Hep3B cells. Cells were cultured for 1 hr in medium containing z-VAD-fmk (pan-caspase inhibitor), LY294002 (PI3K inhibitor), and PD98059 (ERK inhibitor) and then treated with β-lapachone for 24 hr. (A) After JC-1 staining, changes in MMP were measured using flow cytometry. (B) Values are the means ± SD (*p<0.05 versus β-lapachone non-treated cells; #p<0.05 versus β-lapachone-treated cells). (C) Cell lysates were subjected to Western blot analysis with anti-pro-caspase-3 and PARP anti-bodies. Actin was used as a loading control.
그림 Fig. 4. Effect of inhibitors of caspase, PI3K, and ERK on β-lapachone-induced apoptosis and inhibition of survival in Hep3B cells. Cells pretreated for 1 hr with z-VAD-fmk (pan-caspase inhibitor), LY294002 (PI3K inhibitor), and PD98059 (ERK inhibitor) were treated with β-lapachone for 24 hr. (A and B) Quantitative evaluation of apoptosis was performed using annexin V/PI staining and flow cytometry. Values are the means ± SD (*p<0.05 versus β-lapachone non-treated cells; ^#p<0.05 versus β-lapachone-treated cells). (C) Cell viability was determined by MTT assay. (*p<0.05 versus β-lapachone non-treated cells; ^#p<0.05 versus β-lapachone-treated cells).

AI 본문요약
AI-Helper

문제 정의

그러므로 본 연구는 TrxR 저해제와 동시 처리에 의하여 항암 활성을 증가시킬 수 있는 천연물 발굴의 일환으로 간세포암종 Hep3B 세포에서 β-lapachone 처리에 따른 항암 활성을 조사하였다.
본 연구에서는 Hep3B 간암 세포에서 β-lapachone에 의한 세포사멸 유도 관련 기본적인 기전 연구의 결과를 제시하였다

제안 방법

β-lapachone 처리에 따른 Hep3B 세포의 미토콘드리아 활성 변화를 조사하기 위하여 미토콘드리아 막 전위(mitochondrial membrane potential, MMP, Δψm)를 분석하였다
β-lapachone 처리에 따른 Hep3B 세포의 세포사멸 유도와 연관된 기전 연구를 위하여 Bcl-2 계열 단백질(Bcl-2 family proteins)의 발현에 미치는 β-lapachone의 영향을 조사하였다
β-lapachone이 Hep3B 간암 세포의 증식에 미치는 영향을 조사하기 위하여 다양한 농도의 β-lapachone을 24시간 처리하거나, 3.5 μM의 β-lapachone을 적정시간 동안 처리 후 MTT 분석을 실시하였다
Western blot 분석에 의한 β-lapachone이 처리된 Hep3B 세포에서 세포사멸 및 세포 내 신호계의 조절에 미치는 주요 단백질들의 발현 변화를 조사하기 위하여 세포 내 총단백질을 RIPA Buffer (Cell Signaling Technology, Inc., Beverly, MA, USA)로 추출하였다
고정된 세포를 4‘, 6’-diamidino-2-phenylindole (DAPI, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) 용액으로 10분간 염색 후, PBS로 수세 후 형광 현미경(Carl Zeiss) 하에서 핵의 형태적 변화를 비교하였다.
다발성 골수종(multiple myeloma)과 위암 세포 등에서 β-lapachone 처리에 의한 세포사멸에서도 이들의 활성이 모두 관여함이 보고된 바 있었기에[13, 54] β-lapachone에 의한 Hep3B 세포의 세포사멸에서 이들의 활성 변화를 관찰하였다
따라서 β-lapachone에 의한 ERK의 활성화 Hep3B 세포의 세포사멸에 어떤 역할을 하는지를 조사하기 위하여 ERK 억제제인 PD98059가 존재하는 조건에서 β-lapachone를 처리하였다
따라서 Hep3B 세포에서도 β-lapachone에 의한 세포사멸 유도에도 PI3K/Akt 신호계가 관여하는지를 조사하였으며, Fig

이론/모형

β-lapachone에 의한 Hep3B 세포의 세포사멸 유도에 caspase의 활성이 필수적인 역할을 하는지를 조사하기 위하여, pan-caspase 억제제인 z-VAD-fmk를 이용하였다

성능/효과

β-lapachone에 의한 이러한 생존율의 억제와 세포의 형태적 변화가 세포사멸 유도와 관련이 있는지 확인하기 위한 DAPI 염색의 결과, β-lapachone 처리 농도가 증가할수록 세포사멸이 유도된 핵에서 관찰되는 염색질의 응축(chromatin condensation)과 세포 사멸체(apoptotic body) 형성이 증가되었다
2A 및 B의 RT-PCR 및 Western blot 분석의 결과, β-lapachone의 처리 시간증가에 따라 Bax의 발현은 전사 및 번역 수준에서 증가하였으나, Bcl-2의 발현은 감소하였다
2C의 Western blot 분석의 결과에 의하면, β-lapachone이 처리된 Hep3B 세포에서 이들 3가지 caspase의 비활성형 단백질의 발현이 β-lapachone 처리 시간 증가에 따라 모두 감소하였다
3A 및 B에 나타낸 결과에서 알 수 있듯이, β-lapachone에 의한 MMP의 소실이 z-VAD-fmk가 전처리된 세포에서처럼 PD98059의 전처리에 의하여 유의적으로 억제되었으나, 비활성형 caspase-3 및 PARP의 발현 변화에는 큰 변화가 없었다
3C의 결과에 의하면, z-VAD-fmk가 전처리된 세포에 β-lapachone을 처리한 경우, β-lapachone에 의한 비활성형 caspase-3의 발현 감소가 억제되어 궁극적으로 PARP의 단편화가 억제되었다
NAD(P)H 의존성 세포 산화 환원 효소의 활성을 기반으로 한 MTT 분석 결과에 의하면, 2 μM의 β-lapachone 처리군까지는 대조군에 비하여 유의적인 세포 생존율 감소는 없었다
그러나 3 μM 이상의 β-lapachone을 처리한 경우, 처리 농도의 증가에 따라 세포 생존율이 유의적으로 감소하였으며, 3.5 μM의 β-lapachone이 처리된 Hep3B 세포에서 처리 6시간 후부터 세포 생존율이 현저히 감소하였다(Fig
그리고 β-lapachone에 의한 세포사멸과 세포 생존율의 억제가 PD98059의 전처리에 의하여 유의적인 효과를 나타내었다(Fig
그리고, β-lapachone와 PI3K의 억제제가 동시에 처리된 Hep3B 세포에서 세포사멸과 세포 생존율 억제는 β-lapachone 단독 처리군에 비하여 더욱 증가하였다
따라서 β-lapachone에 의한 Hep3B 세포의 세포사멸 유도에도 MAPKs 신호 전달계가 관여하는지를 조사하였으며, Hep3B 세포에서는 ERK의 총 단백질 발현은 변화없이 인산화가 β-lapachone의 처리 1시간 이내부터 증가하였다가 6시간 이후부터는 감소하였다
따라서 β-lapachone이 Hep3B 간암 세포의 세포 생존율 억제는 HepG2 및 SK-Hep1 간암 세포의 세포 생존율 억제와 유사하게 세포사멸 유도에 의한 것임을 알 수 있다[34, 52].
따라서 본 연구의 결과는 β-lapachone이 Hep3B 세포의 세포사멸 유도에는 caspase 의존적 내인성 경로와 외인성 경로의 활성이 모두 관여하고 있음을 알 수 있다.
본 연구에서 밝힌 TrxR 저해제에 의한 간암 세포의 세포사멸 유도에는 PI3K/Akt 신호계의 비활성화가 관여하며[20], ROS 의존적인 가능성이 매우 높다[50]. 따라서 본 연구의 결과는 선택적 TrxR 저해제에 의한 항암 활성을 증대시킬 수 있는 β-lapachone의 항암 잠재력을 확인한 것이다.
따라서 이러한 결과는 β-lapachone 처리에 의한 PI3K/Akt 신호계의 활성 억제는 세포사멸 유도에 핵심적인 역할을 하고 있음을 시사한다.
또한 annexin V/PI 염색에 의한 유세포 분석 결과, β-lapachone의 농도 증가에 따른 세포사멸 정도가 유의적으로 증가하였다(Fig
또한, β-lapachone에 의한 Hep3B 세포의 세포사멸 유도가 caspase의 활성 억제에 의하여 유의적으로 억제되었고(Fig
또한, PI3K의 억제제(LY290042)를 이용한 PI3K/Akt 신호계를 인위적으로 차단한 결과, MMP의 소실은 더욱 증대되었으며, β-lapachone에 의해 줄어든 비활성 caspase-3의 발현과 PARP의 단편화도 유지되었다(Fig
비활성형 caspase의 발현 감소는 활성형으로 전환이 증대되었음을 의미하기 때문에 그들의 효소적 활성 변화를 정량적으로 평가한 결과, β-lapachone이 처리된 Hep3B 세포에서 이들 3가지 caspase 활성이 처리 농도 증가에 따라 유의적으로 증가하였다(Fig
이는 다른 암세포와는 달리 Hep3B 세포에는 ERK의 활성화가 β-lapachone에 의한 세포사멸 유도에 관여할 가능성이 있음을 의미하는 결과이다
즉, Hep3B 세포에서 β-lapachone에 의한 ERK 활성화의 억제는 미토콘드리아 기능 손상 차단에는 다소 기여하였지만 세포사멸의 억제에는 큰 영향을 주지 못하였는데, 이는 아마도 ERK 활성화가 β-lapachone 처리에 의한 초기 현상이기에 나타난 결과로 유추된다

후속연구

즉, Hep3B 세포에서 β-lapachone에 의한 ERK 활성화의 억제는 미토콘드리아 기능 손상 차단에는 다소 기여하였지만 세포사멸의 억제에는 큰 영향을 주지 못하였는데, 이는 아마도 ERK 활성화가 β-lapachone 처리에 의한 초기 현상이기에 나타난 결과로 유추된다. 그러나 ERK의 활성 억제가 MMP의 소실을 차단하였음에도 불구하고 왜 세포사멸의 억제에는 큰 영향을 주지 못한 이유에 대한 기전 연구가 추가로 필요하다.
본 연구실의 선행 결과에 의하면, 항암 활성을 지닌 morin이나 sulforaphane과 같은 천연물은 TrxR의 활성을 저해할 수 있었다[20, 22]. 이러한 TrxR 활성 억제 효능을 가지는 신규 천연물들과 선택적 TrxR 저해제의 병용 처리는 TrxR의 활성이 높은 암 치료에 새로운 항암 치료법으로 활용 잠재력이 높을 수 있음을 시사한다. 그러나 다른 암세포에 비하여 Trx의 발현이 높은 것으로 알려진 간암 세포에서 β-lapachone의 항암 활성은 여전히 미비한 실정이다[39].

참고문헌 (57)

Alam, M., Ali, S., Mohammad, T., Hasan, G. M., Yadav,？D. K., Hassan, M. I. 2021. B cell lymphoma 2: A potential？therapeutic target for cancer therapy. Int. J. Mol. Sci. 22, 10442.
Alanazi, A. D., Ben Said, M. 2022. Plant bioactive ingredients in delivery systems and nanocarriers for the？treatment of leishmaniasis: An evidence-based review.？Iran. J. Parasitol. 17, 458-472.
Barot, S., Patel, H., Yadav, A., Ban, I. 2023. Recent advancement in targeted therapy and role of emerging technologies to treat cancer. Med. Oncol. 40, 324.

상세보기
Chirumbolo, S., Bjorklund, G., Lysiuk, R., Vella, A.,？Lenchyk, L., Upyr, T. 2018. Targeting cancer with phytochemicals via their fine tuning of the cell survival signaling pathways. Int. J. Mol. Sci. 19, 3568.
Contadini, C., Ferri, A., Cirotti, C., Stupack, D., Barila, D. 2023. Caspase-8 and tyrosine kinases: A dangerous liaison in cancer. Cancers (Basel) 15, 3271.

상세보기
D'Anneo, A., Augello, G., Santulli, A., Giuliano, M., di？Fiore, R., Messina, C., Tesoriere, G., Vento, R. 2010.？Paclitaxel and β-lapachone synergistically induce apoptosis in human retinoblastoma Y79 cells by downregulating？the levels of phospho-Akt. J. Cell Physiol. 222, 433-443.
Derakhshan, A., Chen, Z., Van Waes, C. 2017. Therapeutic？small molecules target inhibitor of apoptosis proteins in cancers with deregulation of extrinsic and intrinsic cell？death pathways. Clin. Cancer Res. 23, 1379-1387.

상세보기
Dias, R. B., de Araujo, T. B. S., de Freitas, R. D., Rodrigues,？A. C. B. D. C., Sousa, L. P., Sales, C. B. S, Valverde,？L. F., Soares, M. B. P., Dos Reis, M. G., Coletta, R. D.,？Ramos, E. A. G., Camara, C. A., Silva, T. M. S., Filho,？J. M. B., Bezerra, D. P., Rocha, C. A. G. 2018. β-Lapachone and its iodine derivatives cause cell cycle arrest？at G2/M phase and reactive oxygen species-mediated？apoptosis in human oral squamous cell carcinoma cells.？Free Radic. Biol. Med. 126, 87-100.
Eisenbeis, V. B., Qiu, D., Gorka, O., Strotmann, L., Liu,？G., Prucker, I., Su, X. B., Wilson, M. S. C., Ritter, K.,？Loenarz, C., Gross, O., Saiardi, A., Jessen, H. J. 2023. β-lapachone regulates mammalian inositol pyrophosphate？levels in an NQO1- and oxygen-dependent manner. Proc.？Natl. Acad. Sci. USA. 120, e2306868120.
Espinosa-Oliva, A. M., Garcia-Revilla, J., Alonso-Bellido,？I. M., Burguillos, M. A. 2019. Brainiac caspases: Beyond？the wall of apoptosis. Front. Cell Neurosci. 13, 500.

상세보기
Gencheva, R., Arner, E. S. J. 2022. Thioredoxin reductase？inhibition for cancer therapy. Annu. Rev. Pharmacol.？Toxicol. 62, 177-196.

상세보기
Ghareeb, H., Metanis, N. 2020. The thioredoxin system:？A promising target for cancer Drug development. Chemistry 26, 10175-10184.
Gupta, D., Podar, K., Tai, Y. T., Lin, B., Hideshima, T.,？Akiyama, M., LeBlanc, R., Catley, L., Mitsiades, N.,？Mitsiades, C., Chauhan, D., Munshi, N. C., Anderson, K.？C. 2002. β-Lapachone, a novel plant product, overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. Exp.？Hematol. 30, 711-720.
Han, Y., Shi, D., Li, J. 2019. Inhibition of nasopharyngeal？carcinoma by β-lapachone occurs by targeting the mammalian target of rapamycin (mTOR)/PI3K/AKT pathway,？reactive oxygen species (ROS) production, and autophagy？induction. Med. Sci. Monit. 25, 8995-9002.
Hasan, A. A., Kalinina, E., Tatarskiy, V., Shtil, A. 2022.？The thioredoxin system of mammalian cells and its modulators. Biomedicines 10, 1757.

상세보기
Hashem, S., Ali, T. A., Akhtar, S., Nisar, S., Sageena, G.,？Ali, S., Al-Mannai, S., Therachiyil, L., Mir, R., Elfaki, I.,？Mir, M.M., Jamal, F., Masoodi, T., Uddin, S., Singh, M.,？Haris, M., Macha, M., Bhat, A. A. 2022. Targeting cancer signaling pathways by natural products: Exploring promising anti-cancer agents. Biomed. Pharmacother. 150, 113054.

상세보기
He, T., Banach-Latapy, A., Vernis, L., Dardalhon, M.,？Chanet, R., Huang, M. E. 2013. Peroxiredoxin 1 knock- down potentiates β-lapachone cytotoxicity through modulation of reactive oxygen species and mitogen-activated？protein kinase signals. Carcinogenesis 34, 760-769.
He, T., Hatem, E., Vernis, L., Huang, M. E. 2014. Peroxiredoxin 1 knockdown sensitizes cancer cells to reactive？oxygen species-generating drugs - an alternative approach？for chemotherapy. Free Radic. Biol. Med. 75, S13.

상세보기
Hounsell, C., Fan, Y. 2021. The Duality of caspases in？cancer, as told through the fly. Int. J. Mol. Sci. 22, 8927.
Hwangbo, H., Kim, S. Y., Lee, H., Park, S. H., Hong,？S. H., Park, C., Kim, G. Y., Leem, S. H., Hyun, J. W.,？Cheong, J., Choi, Y. H. 2020. Auranofin enhances sulforaphane-mediated apoptosis in hepatocellular carcinoma？Hep3B cells through inactivation of the PI3K/Akt signaling pathway. Biomol. Ther. (Seoul) 28, 443-455.
Hwangbo, H., Lee, H., Cheong, J. H., Choi, Y. H. 2022.？Recent research trends for thioredoxin reductase-targeted？anticancer therapy. J. Life Sci. 32, 63-69.
Hwang-Bo, H., Lee, W. S., Nagappan, A., Kim, H. J.,？Panchanathan, R., Park, C., Chang, S. H., Kim, N. D.,？Leem, S. H., Chang, Y. C., Kwon, T. K., Cheong, J. H.,？Kim, G. S., Jung, J. M., Shin, S. C., Hong, S. C., Choi.？Y. H. 2019. Morin enhances auranofin anticancer activity？by up-regulation of DR4 and DR5 and modulation of Bcl-2？through reactive oxygen species generation in Hep3B human hepatocellular carcinoma cells. Phytother. Res. 33, 1384-1393.
Iida, M., Harari, P. M., Wheeler, D. L., Toulany, M. 2020.？Targeting AKT/PKB to improve treatment outcomes for？solid tumors. Mutat. Res. 819-820, 111690.
Jastrzab, A., Skrzydlewska, E. 2021. Thioredoxin-dependent system. Application of inhibitors. J. Enzyme Inhib.？Med. Chem. 36, 362-371.
Jung, E. J., Kim, H. J., Shin, S. C., Kim, G. S., Jung, J.？M., Hong, S. C., Kim, C. W., Lee, W. S. 2023. β-Lapachone exerts anticancer effects by downregulating p53,？lys-acetylated proteins, TrkA, p38 MAPK, SOD1, caspase-2, CD44 and NPM in oxaliplatin-resistant HCT116？colorectal cancer cells. Int. J. Mol. Sci. 24, 9867.
Kaloni, D., Diepstraten, S. T., Strasser, A., Kelly, G. L. 2023. BCL-2 protein family: attractive targets for cancer therapy. Apoptosis 28, 20-38.

상세보기
Kee, J. Y, Han, Y. H., Kim, D. S., Mun, J. G., Park, S.？H., So, H. S., Park, S. J., Park, R., Um, J. Y., Hong, S.？H. 2017. β-Lapachone suppresses the lung metastasis of？melanoma via the MAPK signaling pathway. PLoS One？12, e0176937.
Khezri, M. R., Jafari, R., Yousefi, K., Zolbanin, N. M.？2022. The PI3K/AKT signaling pathway in cancer: Molecular mechanisms and possible therapeutic interventions.？Exp. Mol. Pathol. 127, 104787.

상세보기
King, L. E., Hohorst, L., Garcia-Saez, A. J. 2023. Expanding roles of BCL-2 proteins in apoptosis execution and？beyond. J. Cell Sci. 136, jcs260790.

상세보기
Lee, E. J., Ko, H. M., Jeong, Y. H., Park, E. M., Kim,？H. S. 2015. β-Lapachone suppresses neuroinflammation by？modulating the expression of cytokines and matrix metal-loproteinases in activated microglia. J. Neuroinflammation？12, 133.
Lee, J. I., Choi, D. Y., Chung, H. S., Seo, H. G., Woo,？H. J., Choi, B. T., Choi, Y. H. 2006. β-Lapachone induces？growth inhibition and apoptosis in bladder cancer cells by？modulation of Bcl-2 family and activation of caspases.？Exp. Oncol. 28, 30-35.
Li, Y. Z., Li, C.J., Pinto, A. V., Pardee, A. B. 1999. Release？of mitochondrial cytochrome C in both apoptosis and necrosis induced by β-lapachone in human carcinoma cells.？Mol. Med. 5, 232-239.
Lien, Y. C., Kung, H. N., Lu, K. S., Jeng, C. J., Chau,？Y. P. 2008. Involvement of endoplasmic reticulum stress？and activation of MAP kinases in β-lapachone-induced human prostate cancer cell apoptosis. Histol. Histopathol. 23, 1299-1308.
Liu, T. J., Lin, S. Y., Chau, Y. P. 2002. Inhibition of poly？(ADP-ribose) polymerase activation attenuates β-lapachone-induced necrotic cell death in human osteosarcoma？cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 182, 116-125.
Moon, D. O., Choi, Y. H., Kim, N. D., Park, Y. M., Kim,？G. Y. 2007. Anti-inflammatory effects of β-lapachone in？lipopolysaccharide-stimulated BV2 microglia. Int. Immunopharmacol. 7, 506-514.
Nainu, F., Frediansyah, A., Mamada, S. S., Permana, A.？D., Salampe, M., Chandran, D., Emran. T. B., Simal-Gandara, J. 2023. Natural products targeting inflammation-related metabolic disorders: A comprehensive review.？Heliyon 9, e16919.

상세보기
Pardee, A. B., Li, Y. Z., Li, C. J. 2002. Cancer therapy？with β-lapachone. Curr. Cancer Drug Targets 2, 227-242.
Park, E. J., Min, K. J., Lee, T. J., Yoo, Y. H., Kim, Y.？S., Kwon, T. K. 2014. β-Lapachone induces programmed？necrosis through the RIP1-PARP-AIF-dependent pathway？in human hepatocellular carcinoma SK-Hep1 cells. Cell？Death Dis. 5, e1230.
Park, J. H., Kim, Y. S., Lee, H. L., Shim, J. Y., Lee, K.？S., Oh, Y. J., Shin, S. S., Choi, Y. H., Park, K. J., Park,？R. W., Hwang, S. C. 2006. Expression of peroxiredoxin？and thioredoxin in human lung cancer and paired normal？lung. Respirology 11, 269-275.
Park, J. S., Lee, Y. Y., Kim, J., Seo, H., Kim, H. S. 2016.？β-Lapachone increases phase II antioxidant enzyme expression via NQO1-AMPK/PI3K-Nrf2/ARE signaling in？rat primary astrocytes. Free Radic. Biol. Med. 97, 168-178.
Peng, Y., Wang, Y., Zhou, C., Mei, W., Zeng, C. 2022.？PI3K/Akt/mTOR pathway and its role in cancer therapeutics: Are we making headway? Front. Oncol. 12, 819128.

상세보기
Planchon, S. M., Wuerzberger-Davis, S. M., Pink, J. J.,？Robertson, K. A., Bornmann, W. G., Boothman, D. A.？1999. Bcl-2 protects against β-lapachone-mediated caspase？3 activation and apoptosis in human myeloid leukemia？(HL-60) cells. Oncol. Rep. 6, 485-492.
Qadir, M. I., Iqbal, M. S., Khan, R. 2022. β-lapachone:？A promising anticancer agent with a unique NQO1 specific apoptosis in pancreatic cancer. Curr. Cancer Drug？Targets. 22, 537-540.
Qian, S., Wei, Z., Yang, W., Huang, J., Yang, Y., Wang,？J. 2022. The role of BCL-2 family proteins in regulating？apoptosis and cancer therapy. Front. Oncol. 12, 985363.

상세보기
Shillingford, S. R., Bennett, A. M. 2023. Mitogen-activated？protein kinase phosphatases: No longer undruggable?？Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 63, 617-636.

상세보기
Siripong, P., Hahnvajanawong, C., Yahuafai, J., Piyaviri- yakul, S., Kanokmedhakul, K., Kongkathip, N., Ruchirawat, S., Oku, N. 2009. Induction of apoptosis by rhinacanthone isolated from Rhinacanthus nasutus roots in human cervical carcinoma cells. Biol. Pharm. Bull. 32, 1251-1260.

상세보기
Starcher, C. L., Pay, S. L., Singh, N., Yeh, I. J., Bhandare,？S. B., Su, X., Huang, X., Bey, E. A., Motea, E. A., Boothman, D. A. 2020. Targeting base excision repair in cancer: NQO1-bioactivatable drugs improve tumor selectivity and？reduce treatment toxicity through radiosensitization of human cancer. Front. Oncol. 10, 1575.

상세보기
Tikkanen, R., Nikolic-Paterson, D. J. 2019. Mitogen-activated protein kinases: Functions in signal transduction and？human diseases. Int. J. Mol. Sci. 20, 4844.
Wagner, E. F., Nebreda, A. R. 2009. Signal integration？by JNK and p38 MAPK pathways in cancer development.？Nat. Rev. Cancer 9, 537-549.

상세보기
Wen, C., Wang, H., Wu, X., He, L., Zhou, Q., Wang,？F., Chen, S., Huang, L., Chen, J., Wang, H., Ye, W., Li,？W., Yang, X., Liu, H., Peng, J. 2019. ROS-mediated inactivation of the PI3K/AKT pathway is involved in the？antigastric cancer effects of thioredoxin reductase-1 inhibitor chaetocin. Cell Death Dis. 10, 809.

상세보기
Wen, X., Lin, Z. Q., Liu, B., Wei, Y. Q. 2012. Caspase-mediated programmed cell death pathways as potential？therapeutic targets in cancer. Cell Prolif. 45, 217-224.

상세보기
Woo, H. J., Park, K. Y., Rhu, C. H., Lee, W. H., Choi,？B. T., Kim, G. Y., Park, Y. M., Choi, Y. H. 2006. β-Lapachone, a quinone isolated from Tabebuia avellanedae, induces apoptosis in HepG2 hepatoma cell line？through induction of Bax and activation of caspase. J.？Med. Food 9, 161-168.
Yang, Y., Zhou, X., Xu, M., Piao, J., Zhang, Y., Lin, Z.,？Chen, L. 2017. β-lapachone suppresses tumour progression？by inhibiting epithelial-to-mesenchymal transition in NQO1-positive breast cancers. Sci. Rep. 7, 2681.
Yu, H. Y., Kim, S. O., Jin, C. Y., Kim, G. Y., Kim, W.？J., Yoo, Y. H., Choi, Y. H. 2014. β-Lapachone-induced？apoptosis of human gastric carcinoma AGS cells is caspase-dependent and regulated by the PI3K/Akt pathway.？Biomol. Ther. (Seoul) 22, 184-192.
Yue, J., Lopez, J. M. 2020. Understanding MAPK signaling pathways in apoptosis. Int. J. Mol. Sci. 21, 2346.
Zhang, J., Xu, Q., Ma, D. 2022. Inhibition of thioredoxin？reductase by natural anticancer candidate β-lapachone accounts for triggering redox activation-mediated HL-60 cell？apoptosis. Free Radic. Biol. Med. 180, 244-252.
Zhou, Z., Xu, S., Jiang, L., Tan, Z., Wang, J. 2022. A？systematic pan-cancer analysis of CASP3 as a potential？target for immunotherapy. Front. Mol. Biosci. 9, 776808.

상세보기

저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

내보내기 구분	파일저장 인쇄 메일전송
구성항목	기본정보 상세정보 관리번호, 논문명, 저널/프로시딩명, 저자 , 발행년, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, 발행기관 관리번호, 논문명, 대등논문명, 저자 , 저널/프로시딩명, 발행기관, 발행년, 발행언어, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, ISBN, ISSN, 주제분야, 키워드, 초록(한글), 초록(영문), 저자(소속기관)
저장형식	Text(ASCII format) Excel format RefWorks Direct Export RIS format (for Reference Manager, ProCite, EndNote), Scholar's Aids, Mendeley
메일정보	받는사람 (필수) @ 보내는사람 (선택) @ 제목 내용 KISTI 검색결과 이메일 서비스
안내	총 건의 자료가 검색되었습니다. 다운받으실 자료의 인덱스를 입력하세요. (1-10,000) 검색결과의 순서대로 최대 10,000건 까지 다운로드가 가능합니다. 데이타가 많을 경우 속도가 느려질 수 있습니다.(최대 2~3분 소요) 다운로드 파일은 UTF-8 형태로 저장됩니다. 파일의 내용이 제대로 보이지 않을실 때는 웹브라우저 상단의 보기 -> 인코딩 -> 자동선택 여부를 확인하십시오. ~ Text(ASCII format) Excel format