[논문]LC/MS 데이터에서 동위 원소 패턴을 찾는 새로운 방법

Kim, Youn-Dong; Han, Joon-Hee; Hwang, Ji-Woon

[국내논문] LC/MS 데이터에서 동위 원소 패턴을 찾는 새로운 방법
A New Method for Detecting Isotope Patterns in Liquid Chromatography/Mass Spectrometry Data 원문보기

Kim, Youn-Dong (Department of Life Science, POSTECH) , Han, Joon-Hee (Department of Computer Science and Engineering, POSTECH) , Hwang, Ji-Woon (Department of Computer Science and Engineering, POSTECH)

본 논문에서는 LC/MS 데이터로부터 동위 원소 패턴(isotope pattern)을 찾는 새로운 방법을 제시하고자 한다. 기존의 분석 방법에서는 LC/MS 데이터를 1차원적으로 분석하고 있기 때문에 2차원에서 적용할 수 있는 알고리즘을 적용하기가 어렵다. LC/MS 데이터를 2차원 영상으로 가시화해 본 결과, 하나의 동위 원소 패턴에 속하는 단일 동위 원소 피크(single isotope peak)는 모양, 크기와 같은 2차원 형태적 특징들도 유사함을 알 수 있다. 따라서, 기존의 방법들이 질량 스펙트럼과 같은 1차원 신호를 분석하는 것에 중점을 둔 것에 비해, 본 논문에서는 LC/MS 데이터를 2차원 신호 즉, 영상(image)으로 간주하고 영상 처리 방법과 객체 인식 방법을 적용하였다. 실험 결과 같은 동위 원소 패턴에 속하는 각각의 단일 동위원소 피크들 사이에 peak maxima position 뿐만 아니라 skewness, variance등도 유사였으며 이러한 유사도를 기반으로 동위 원소 패턴을 찾을 수 있었다.

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문제 정의

다음은 하나의 동위 원소 패턴에 속하는 단일 동위 원소 피크들의 특징들이 얼마나 유사한지 살펴보도록 하자. 그림 7-1 은 다양한 형태의 동위 원소 패턴들이 나타나 있다.
본 논문에서는 LC/MS 데이터에서 동위 원소 패턴을 찾기 위해 2차원 공간 상에서 접근하는 방법에 대해 살펴보았다. LC/MS 데이터를 가시화 해보면, 기존의 1차원 신호로 모델링하였던 동위 원소 패턴은 2차원 영상으로 모델링할 때, 더 많은 정보가 나타남을 알 수 있다.
본 논문에서는 질량 스펙트럼을 디콘볼루션할 때, 중요한 단서가 되는 동위 원소 패턴을 찾기 위해서 새로운 접근 방법을 제안하고자 한다. 기존의 접근 방식과 가장 큰 차이점은 LC/MS 데이터를 2차원 영상으로 간주하여 m/z - retention time 도메인에서 직접적으로 분석하는 것이다.

제안 방법

그리고 thresholding 할 때, 수평 방향 디테일과 대각선 방향 디테일은 가장 하위 레벨부터 한 레벨 위까지 적용하였고 수직 방향 디테일은 가장 하위 레벨부터 두 레벨 위까지 적용하였다. 이렇게 차별성을 둔 이유는 m/z축 방향보다 시간축 방향으로 값들의 변동이 더 심하였기 때문이다.
다음 과정에서는 각각의 서브 영역에 대하여 단일 동위 원소 피크를 찾는다. 그리고 검출된 단일 동위원소 피크로부터 형태적 특징을 추출한다. 마지막으로 이러한 특징을 이용하여 인접한 단일 동위 원소 피크들과의 유사도를 측정하고, 이러한 유사도를 기반으로 점수를 매겨 동위 원소 패턴을 찾는다.
그리고 검출된 단일 동위원소 피크로부터 형태적 특징을 추출한다. 마지막으로 이러한 특징을 이용하여 인접한 단일 동위 원소 피크들과의 유사도를 측정하고, 이러한 유사도를 기반으로 점수를 매겨 동위 원소 패턴을 찾는다.
즉, 각각의 후보 전하값마다 점수를 계산하고 가장 점수가 높은 전하값에 해당되는 단일 동위 원소 피크들을 묶는 것이다. 유사도 측정을 위해 z-score알고리즘이 intensity 정보만 이용였으나 보다 풍부한 정보인 특징 벡터 f 를 이용하여 유사도를 측정하였다.
여기서 의미 있는 영역은 각각의 단일 동위 원소 피크이다. 이러한 서브 영역으로 분할하기 위해 Marker controlled watershed segmentation을 적용하였다. 일반적인 Watershed segmentation[10]은 영역을 과분할(over-segmentation) 시키는 단점이 있다.
따라서, 보다 견고한 분석을 위해서 top-down 접근 방식을 도입하여야 한다. 즉, 같은 동위 원소 패턴에 속하는 동위 원소피크들의 경우 본 논문에서 살펴 본 바에 의하면 2차원적 특징이 비슷하기 때문에 동위 원소 패턴 자체에 대한 parametric model을 세울 수 있다. 그리고 2차원 공간상에서 다양한 동위 원소 패턴들의 mixture 함수로서 LC/MS 데이터를 정의할 수 있다.
MoWeD[6]는 질량 스펙트럼이 아닌 LC/MS데이터에 대하여 분석을 시도하였다. 하지만, 인접하는 질량 스펙트럼간의 연관성을 살피지 않고 각각의 질량 스펙트럼을 별도로 분석하여 디콘볼루션을 적용하였으며, 후처리 작업으로 인접하는 디콘볼루션된 질량 스펙트럼간의 관계성을 살폈다.

대상 데이터

뇌에서 추출하였다. LC/MS 분석 기기는 Ultimate Nano LC System 과 QSTAR PULSARI Hybrid Q-TOF MS 이며 ESI로 이온화하였다. 그리 고 adduct ion은 수소를 사용하였다.
분석 샘플은 펩타이드 라이브러리로서 돼지의 뇌에서 추출하였다. LC/MS 분석 기기는 Ultimate Nano LC System 과 QSTAR PULSARI Hybrid Q-TOF MS 이며 ESI로 이온화하였다.

이론/모형

하지만 하나의 신호영역 마다 오직 하나의 동위 원소 패턴을 찾는다는 단점이 있다. Z-score 알고리즘[5]은 전하 상태(charge state)를 즉정하고 동위 원소 패턴을 찾기 위해 점수 계산 방식을 이용하였다. 하지만 이 방법 역시 복잡한 신호의 경우 쉽게 동위 원소 패턴을 찾기가 힘들었다.
각 파라메터값을 추정하기 위해서 Nonlinear optimization 방법 중 하나인 Levenberg- Marquardt Method를 적용하였다. 하지만 , 추정되는 파라메터값은 초기값에 큰 영향을 받기 때문에 초기값을 다음과.
웨이블릿 필터 (wavelet filter)는 널리 쓰이고 있는 Daubechies의 4번째 시리즈[8]를 사용하였으며, 임계값 (threshold value)은 Birge-Massart[9] 방법으로 구하였다. 그리고 thresholding 할 때, 수평 방향 디테일과 대각선 방향 디테일은 가장 하위 레벨부터 한 레벨 위까지 적용하였고 수직 방향 디테일은 가장 하위 레벨부터 두 레벨 위까지 적용하였다.
따라서, 노이즈를 제거할 때 조심해야 할 필요가 있다. 이러한 상황에 가장 효율적인 방법은 웨이블릿 변환[7][15]을 이용하는 것이다. 즉, 웨이블릿 변환으로 LC/MS 데이터를 특정한 주파수성분을 가지는 영역으로 분할할 수 있으며, 신호에 영향을 주지 않는 고주파 영역에 대하여 thresholding을 적용한다.
그러면 marker의 위치는 local minima가 된다. 이제, 이러한 marker를 기준으로 grayscale re-construction[11]을 수행한다. 그림3 은 이러한 과정을 예시로 보여준 것이다.
특징 지을 수 있다. 하지만 실험 과정에서 발생하는 왜곡 현상으로 실제로 비대칭적 가우시언(skewedgaussian)이 되며 널리 알려진 EMG(. Exponentially Modified Gaussian ) 함수[12]를 적용하여 피팅 하였다. τ>0일 때 , EMG 함수 f_emg(t)는 다음과 같이 근사화된다.

성능/효과

하지만, 이러한 방법은 하나의 이온화된 물질이 다양한 전하 상태를 가지게 함으로서 이온화된 물질로부터 전하 상태를 측정하는 것이 어려워졌다. 또한, 고분자 화합물은 동위 원소를 포함할 확률이 높아 LC/MS 데이터에서 다량의 동위원소 패턴으로 검출되었다.
육안으로 확인할 수 있듯이 원본 데이터에 비하여 랜덤 노이즈가 많이 제거되었으며, 등고선의 볼록함( convexness )도 훨씬 좋아졌음을 알 수 있다.
LC/MS 데이터를 가시화 해보면, 기존의 1차원 신호로 모델링하였던 동위 원소 패턴은 2차원 영상으로 모델링할 때, 더 많은 정보가 나타남을 알 수 있다. 즉, 하나의 동위 원소 패턴에 속하는 각각의 동위 원소 피크들은 peak maximum position 뿐만이 아니라 skewness, variance등 유사점이 많이 나타났다. 따라서 동위 원소 패턴을 찾을 때, 이러한 추가적인 특징을 이용할 경우 보다 더 정확하게 찾을 수 있다.

후속연구

그리고 2차원 공간상에서 다양한 동위 원소 패턴들의 mixture 함수로서 LC/MS 데이터를 정의할 수 있다. 앞으로 이러한 모델을 세우고 여러 동위 원소 패턴들이 합쳐져서 나타날 경우에 분리시키는 방법에 대해서 연구를 할 계획이다.

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