[논문]갱신이론과 전산모사를 통한 비고전적 단일 효소 반응시간 분포와 고분자 특이 수송 현상의 정량적 이해

김대현; 정인춘; 송상근; 김지현; 성재영

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EDISON SW 활용 경진대회 논문집. 제4회(2015년), 2015 Mar. 19, 2015년, pp.24 - 31

김대현 (중앙대학교 화학과) , 정인춘 (중앙대학교 화학과) , 송상근 (중앙대학교 화학과) , 김지현 (중앙대학교 화학과) , 성재영 (중앙대학교 화학과)

초록
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효소는 생명 현상을 구현하는 단백질 촉매인데 그 동안 효소의 촉매 반응 속도는 Michaelis-Menten(MM) 모델로 대부분 설명되어 왔다. 그러나 MM 모델은 실험으로 측정된 단일 효소 반응시간의 확률분포 모양을 설명할 수 없다. MM 모델에 반응계수의 정적 무질서 개념을 도입한 효소 반응 모델도 기질 농도에 따라 변화하는 효소 반응시간의 통계적 요동을 설명하지 못한다. 우리는 단일 효소 반응시간의 통계적 요동이 기질에 따라 변화하는 양상을 설명하기 위해 효소 반응을 구성하는 개별 화학반응을 단순히 푸아송 과정이 아닌 갱신과정(renewal process)으로 확장한 효소 반응 모델을 제안한다. 우리는 이 단일 효소 반응 모델과 기질에 따른 효소 반응시간 분산 변화 데이터를 비교하여 효소-기질 복합체의 지속시간 분포를 간단한 형태로 얻어내었다. 또한, 이 정보를 토대로 전산모사를 수행하여 효소 반응시간의 확률분포를 얻어내고, 실제 실험 결과 및 기존 이론들과 비교하였다. 뿐만 아니라 단일 효소 반응시간의 확률분포를 연속 시간 임의의 보행자(continuous time random walker)의 대기시간 확률분포(waiting time distribution)로 대응하면, 평균 제곱 변위가 시간에 따라 단순히 증가 하지 않는 고분자의 특이 수송(anomalous diffusion) 현상도 정량적으로 설명할 수 있었다.

AI 본문요약
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문제 정의

앞서 소개한 기존의 MM 이론의 한계를 극복하기 위해 도입된 두 이론은 각각 반응시간의 평균 및 무질서도의 농도와의 상관관계를 잘 설명하지만, 각 매개 변수들의 값이 서로 일치하지 않는 모순점을 보였다. 그래서 우리는 보다 더 나은 결과를 도출하고자 두 이론을 연결해보기로 하였다. 먼저 갱신과정을 기반으로 하는 비 푸아송 단일 효소 반응 모델에서, 효소-기질 복합체의 지속시간의 분포함수를 추출하고 전산 모사를 수행하여 효소 반응시간의 확률분포를 구해보았다.

제안 방법

이 때, 효소의 반응시간들을 얻기 위해 효소-기질 복합체가 만들어지는 시간을 Φ_ES(t) 로부터, 그리고 그 복합체가 분해되는 시간을 Φ(t) 로부터 무작위로 추출하였다. 그리고 복합체가 분해되는 과정에서는 P₂ 의 확률로 생성물이 만들어지며 (1- P₂) 의 확률로 효소와 기질로 다시 분리되도록 설계하여, 생성물이 만들어질 때마다 그때까지 걸린 시간을 수집하여 반응시간 데이터를 얻었다. 또, 만들어진 생성물의 개수도 집계하여 단위 시간당 평균적인 생성물의 개수도 얻어냈다.
먼저 갱신과정을 기반으로 하는 단일 효소 반응 모델에 대해 간략하게 소개하고, 그로부터 얻은 효소의 반응시간의 분포와 반응속도(k(t)) 의 시간에 따른 추이(time trace)를 알아보고, 생성물의 평균 개수와 고분자의 평균 제곱 변위와의 관계에 대한 의미를 설명하도록 하겠다.
그래서 우리는 보다 더 나은 결과를 도출하고자 두 이론을 연결해보기로 하였다. 먼저 갱신과정을 기반으로 하는 비 푸아송 단일 효소 반응 모델에서, 효소-기질 복합체의 지속시간의 분포함수를 추출하고 전산 모사를 수행하여 효소 반응시간의 확률분포를 구해보았다. 그리고 그 결과와 실험을 통해서 얻은 β -galactosidase의 반응시간을 비교하여 우리의 이론이 기존의 MM 이론과 정적 무질서도를 도입한 MM 이론에 비해서 반응시간의 요동을 일관되게 잘 설명함을 보일 수 있었다.
우리는 효소-기질 복합체가 생성되는 속도가 일정한 비례상수 k1을 가지고, 이것이 분해되는 속도가 요동치는 모델을 설계하여, MM이론에 효소-기질 복합체의 지속시간에 대한 분포( ΦES(t) )와 효소-기질 복합체에서 촉매작용을 하여 생성물이 만들어질 확률(P2)을 도입했다.
또, 만들어진 생성물의 개수도 집계하여 단위 시간당 평균적인 생성물의 개수도 얻어냈다. 이것과 비교할 시간에 따른 평균 제곱 변위를 구하기 위해서 EDISON에 등록되어 있는 고분자 용융체에서 고분자의 열역학적 성질 해석을 위한 소프트웨어를 사용하였다.

데이터처리

그림 4. 단일 효소 반응에서의 생성물 개수 평균과 고분자의 평균 제곱 변위와의 비교.
따라서 얻어낸 ψ(t) 가 실험 결과와 잘 맞는지 검증해보고 시간에 따른 생성물의 개수의 평균과 고분자의 평균 제곱 변위를 비교해보기 위해, 반응 시간과 생성물의 개수의 평균 데이터들을 얻을 수 있는 전산모사 프로그램을 Fortran 95를 통해 만들어 수행하였다.

성능/효과

그리고 그 결과와 실험을 통해서 얻은 β -galactosidase의 반응시간을 비교하여 우리의 이론이 기존의 MM 이론과 정적 무질서도를 도입한 MM 이론에 비해서 반응시간의 요동을 일관되게 잘 설명함을 보일 수 있었다.
그리고 복합체가 분해되는 과정에서는 P₂ 의 확률로 생성물이 만들어지며 (1- P₂) 의 확률로 효소와 기질로 다시 분리되도록 설계하여, 생성물이 만들어질 때마다 그때까지 걸린 시간을 수집하여 반응시간 데이터를 얻었다. 또, 만들어진 생성물의 개수도 집계하여 단위 시간당 평균적인 생성물의 개수도 얻어냈다. 이것과 비교할 시간에 따른 평균 제곱 변위를 구하기 위해서 EDISON에 등록되어 있는 고분자 용융체에서 고분자의 열역학적 성질 해석을 위한 소프트웨어를 사용하였다.
또한 고분자의 운송 과정에서, 시간에 따른 고분자의 움직임을 표현한 고분자의 평균 제곱 변위 (< |r(t) - r(0)|2 >)가 단일 효소 반응 모델에서 보이는 생성물의 평균 개수((t))와 관련이 있음을 보일 수 있었다.
우리가 단일 효소 반응을 설명하기 위해 설계한 비 푸아송 갱신과정 이론은 낮은 농도에서는 실험 데이터와 잘 일치하는 편이지만, 농도가 높아질수록 전환 시간의 임의성과 확률분포가 실험 결과로부터 점점 벗어나는 양상을 보였다. 이것은 낮은 농도일 때, 효소-기질 복합체가 만들어지는 과정이 전체 반응 과정에서의 반응속도 결정 단계이기 때문에 Φ_ES(t) 가 반응시간에 미치는 영향이 작지만, 농도가 높아질수록 반응속도 결정 단계에 Φ_ES(t) 의 기여도가 커지기 때문이다.
즉, 우리 모델에서는 효소-기질 복합체가 만들어지는 과정은 푸아송 갱신과정으로 잘 기술되었지만, 효소-기질 복합체의 지속시간의 분포인 ΦES(t)의 경우 두 개의 지수함수가 선형으로 연결된 분포 함수로는 효소반응을 정확하게는 묘사할 수 없었다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	효소의 촉매 반응 속도는 그동안 무엇으로 대부분 설명되어 왔는가?	효소는 생명 현상을 구현하는 단백질 촉매인데 그 동안 효소의 촉매 반응 속도는 Michaelis-Menten(MM) 모델로 대부분 설명되어 왔다. 그러나 MM 모델은 실험으로 측정된 단일 효소 반응시간의 확률분포 모양을 설명할 수 없다.
	Michaelis-Menten 모델의 한계는 무엇인가?	효소는 생명 현상을 구현하는 단백질 촉매인데 그 동안 효소의 촉매 반응 속도는 Michaelis-Menten(MM) 모델로 대부분 설명되어 왔다. 그러나 MM 모델은 실험으로 측정된 단일 효소 반응시간의 확률분포 모양을 설명할 수 없다. MM 모델에 반응계수의 정적 무질서 개념을 도입한 효소 반응 모델도 기질 농도에 따라 변화하는 효소 반응시간의 통계적 요동을 설명하지 못한다. 우리는 단일 효소 반응시간의 통계적 요동이 기질에 따라 변화하는 양상을 설명하기 위해 효소 반응을 구성하는 개별 화학반응을 단순히 푸아송 과정이 아닌 갱신과정(renewal process)으로 확장한 효소 반응 모델을 제안한다.
	효소는 무엇인가?	효소는 생명 현상을 구현하는 단백질 촉매인데 그 동안 효소의 촉매 반응 속도는 Michaelis-Menten(MM) 모델로 대부분 설명되어 왔다. 그러나 MM 모델은 실험으로 측정된 단일 효소 반응시간의 확률분포 모양을 설명할 수 없다.

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