현재 암 환자들을 대상으로 하는 항암치료법은 나노입자, 폴리머중합체, 지질, 리포솜 등을 치료 전달체로 이용하여 항암치료를 진행하는 방법들이 주로 활발하게 사용되고 있다. 이러한 전달체는 항암 치료제를 직접 암세포로 정확하게 표적 운반하는 정확성, 정확하게 운반한 후 선택적으로 항암 치료제를 방출해야하는 유출제어, 다른 일반 세포들을 약물로부터 안전하게 보호하는 기능 등을 동시에 가지고 있어야 하지만, 대부분 생산과정에서 많은 유해한 화학약품을 사용하며 이로 인한 독성을 유발하는 많은 사례가 빈번하게 발생하고 있다. 따라서 본 논문에서는 겸형 적혈구를 응용한 새로운 항암 전달체로서의 가능성을 타진하고 새로운 항암치료의 방법을 제시하고자 한다.
현재 암 환자들을 대상으로 하는 항암치료법은 나노입자, 폴리머 중합체, 지질, 리포솜 등을 치료 전달체로 이용하여 항암치료를 진행하는 방법들이 주로 활발하게 사용되고 있다. 이러한 전달체는 항암 치료제를 직접 암세포로 정확하게 표적 운반하는 정확성, 정확하게 운반한 후 선택적으로 항암 치료제를 방출해야하는 유출제어, 다른 일반 세포들을 약물로부터 안전하게 보호하는 기능 등을 동시에 가지고 있어야 하지만, 대부분 생산과정에서 많은 유해한 화학약품을 사용하며 이로 인한 독성을 유발하는 많은 사례가 빈번하게 발생하고 있다. 따라서 본 논문에서는 겸형 적혈구를 응용한 새로운 항암 전달체로서의 가능성을 타진하고 새로운 항암치료의 방법을 제시하고자 한다.
Conventional drug carriers such as liposomes, nanoparticles, polymer micelles, polymeric conjugate and lipid microemulsion for cancer chemotherapy shield normal tissues from toxic drugs to treat cancer cells in tumors. However, inaccurate tumor targeting uncontrolled drug release from the carriers a...
Conventional drug carriers such as liposomes, nanoparticles, polymer micelles, polymeric conjugate and lipid microemulsion for cancer chemotherapy shield normal tissues from toxic drugs to treat cancer cells in tumors. However, inaccurate tumor targeting uncontrolled drug release from the carriers and unwanted accumulation in healthy sites can limit treatment efficacy with current conventional drug carriers with insufficient concentrations of drugs in the tumors and unexpected side effects as a result. In this research, we examined the use of sickle red blood cells as a new drug carrier with novel tumor targeting and controlled release properties. Sickle red blood cells show natural tumor preferential accumulation without any manipulation and controlled drug release is possible using a hemolysis method with photosensitizers.
Conventional drug carriers such as liposomes, nanoparticles, polymer micelles, polymeric conjugate and lipid microemulsion for cancer chemotherapy shield normal tissues from toxic drugs to treat cancer cells in tumors. However, inaccurate tumor targeting uncontrolled drug release from the carriers and unwanted accumulation in healthy sites can limit treatment efficacy with current conventional drug carriers with insufficient concentrations of drugs in the tumors and unexpected side effects as a result. In this research, we examined the use of sickle red blood cells as a new drug carrier with novel tumor targeting and controlled release properties. Sickle red blood cells show natural tumor preferential accumulation without any manipulation and controlled drug release is possible using a hemolysis method with photosensitizers.
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문제 정의
하지만 헤모글로빈 단백질의 아미노산 서열 변이로 만들어지는 겸형적혈구(SSRBCs)는 일반 적혈구(RBCs)에 비해 비교적 경직성이 높은 세포막을 가지고 있을 뿐 아니라, 막 표면에서 BCAM/Lu, ICAM-4 등과 같은 혈관 접합 리셉터를 발현하기 때문에 고형암 주변의 신생혈관에서 보이는 EPR 현상을 이용한 수동적 표적법에 보다 높은 효과를 보일 것으로 예상할 수 있다 [5]. 따라서 활성화된 광증감제를 겸형적혈구의 외부막에 부착시켜 자발적 세포붕괴를 유도하여 약물용출을 유도하는 새로운 방법을 세포실험을 통해 제시하고자 한다.
본 논문에서는 겸형적혈구를 약물 운반체로 이용한 항암치료방법의 효과를 보이기 위해 일반 적혈구 및 겸형적혈구에 치료제를 담지한 모델과 운반체를 이용하지 않고 치료제를 주입한 전임상 모델들을 비교 분석 하였다. 제시된 겸형적혈구를 이용한 표적치료 방법은 여기된 광증감제를 응용한 새로운 약물방출 제어 방식을 제안하고 추가적 물리/화학적인 처리 없이 겸형적혈구의 세포막의 특성을 이용하여 표적화를 증가시킬 수 있다는 가능성을 보였다.
암환자를 대상으로 시행되는 표적치료는 항암치료제를 체내의 원하는 부위에 정확하게 전달하여 특정 빈도, 투여 시간 및 농도 등을 제어하여 암 치료효과를 높이고 환자의 안전성을 높이는데 목적이 있다. 표적치료의 효과를 증가시키기 위해서는 항암치료제 효능의 극대화뿐 만 아니라 약물전달체의 환자별 최적화가 동시에 이루어져야 하는데, 이는 약물치료전달체의 주입, 이동, 용출, 표적지 흡수 등과 같은 순차적 과정이 필요하다.
제안 방법
항암치료제 (Cisplatin)의 담지유무와 유출된 약물 치료제의 양은 HPLC (High Performance Liquid Chromatography)를 사용하여 측정한다. 겸형적혈구의 세포막은 기존의 적혈구처럼 변형이 쉽지 않기 때문에 일반 적혈구에 약물을 담지하기 위한 hypotonic preswelling method를 기본으로 하되, 실험을 통해 얻어진 다음과 같은 겸형적혈구만을 위한 최적화된 방법을 사용하기로 한다. 담지방법은 기존의 방법과는 다르게 약 200ul로 분리된 겸형적혈구 용액을 삼투질농도 0.
약 10분 정도 후 마우스모델의 마취상태를 확인하고 저체온 방지를 위해 37°C의 온도에 맞춰진 패드로 이동한 후 윈도우챔버를 설치하기 위하여 배면의 한쪽 면을 윈도우챔버의 지름만큼 (1.2cm) 완벽하게 제거한다.
항암치료제 (Cisplatin)의 담지유무와 유출된 약물 치료제의 양은 HPLC (High Performance Liquid Chromatography)를 사용하여 측정한다. 겸형적혈구의 세포막은 기존의 적혈구처럼 변형이 쉽지 않기 때문에 일반 적혈구에 약물을 담지하기 위한 hypotonic preswelling method를 기본으로 하되, 실험을 통해 얻어진 다음과 같은 겸형적혈구만을 위한 최적화된 방법을 사용하기로 한다.
윈도우챔버가 설치된 Day1과 암세포가 적정부피로 자란 Day7의 헤모글로빈 산소포화도 지도 및 신생혈관의 비교를 위해 초분광 시스템을 이용하여 윈도우챔버 내 혈관지도와 헤모글로빈 산소포화도 지도를 생성하고 광증감제 혹은 형광물질이 부착된 겸형적혈구 1ml (8×108 cells)를 마우스 모델의 꼬리정맥을 통해 주입하여 약 6시간 간격으로 윈도우챔버 내 일반 혈관과 암세포 주변의 혈관 내 적체된 겸형적혈구를 형광현미경으로 확인한 결과, 그림과 같이 암세포 주변의 혈관 내에 적체된 겸형적혈구는 일반 혈관에 적체된 겸형적혈구 보다 약 3~5배 많은 양이 관찰 되었다.
일반혈관 내에서 겸형적혈구는 일반 적혈구보다 약 34% 많은 적체현상을 보였으나, 암세포에 인접한 혈관 내에서의 겸형적혈구는 약 300~400% 가깝게 증가된 적체율을 보였다. 이는 겸형적혈구는 일반 적혈구에 비해 표적치료로서의 높은 가능성일 보이며 그 중 Berkeley 마우스 모델보다 Knock-in 마우스 모델의 겸형적혈구가 보다 높은 효과를 보인다는 것을 알 수 있었으며 이는 표 1을 통해 보여 진다.
일반혈관 내에서 겸형적혈구는 일반 적혈구보다 약 34% 많은 적체현상을 보였으나, 암세포에 인접한 혈관 내에서의 겸형적혈구는 약 300~400% 가깝게 증가된 적체율을 보였다. 이는 겸형적혈구는 일반 적혈구에 비해 표적치료로서의 높은 가능성일 보이며 그 중 Berkeley 마우스 모델보다 Knock-in 마우스 모델의 겸형적혈구가 보다 높은 효과를 보인다는 것을 알 수 있었으며 이는 표 1을 통해 보여 진다.
본 논문에서는 겸형적혈구를 약물 운반체로 이용한 항암치료방법의 효과를 보이기 위해 일반 적혈구 및 겸형적혈구에 치료제를 담지한 모델과 운반체를 이용하지 않고 치료제를 주입한 전임상 모델들을 비교 분석 하였다. 제시된 겸형적혈구를 이용한 표적치료 방법은 여기된 광증감제를 응용한 새로운 약물방출 제어 방식을 제안하고 추가적 물리/화학적인 처리 없이 겸형적혈구의 세포막의 특성을 이용하여 표적화를 증가시킬 수 있다는 가능성을 보였다. 약물 운반체로서의 겸형적혈구는 생분해성과 생착성이 높으며 면역반응을 일으키지 않는 특성을 가지고 있어 기존의 화합물을 이용한 운반체로 부터 기인하는 독성 유출과 부정확한 표적화로부터 보다 자유로울 수 있다.
후속연구
약물 운반체로서의 겸형적혈구는 생분해성과 생착성이 높으며 면역반응을 일으키지 않는 특성을 가지고 있어 기존의 화합물을 이용한 운반체로 부터 기인하는 독성 유출과 부정확한 표적화로부터 보다 자유로울 수 있다. 운반체가 없는 약물투여 방식과 일반/겸형적혈구를 운반체로 사용한 비교 실험을 통해 겸형적혈구는 다른 그룹에 비해 매우 높은 항암치료 효과를 보였으며, 향후 임상치료 목적의 새로운 약물치료 방식에 사용되기 위해서는 추가적인 전임상연구와 임상으로부터 획득된 다양한 적혈구를 응용한 추가연구가 필요하다.
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