배쵸브친, 윌리암, 더블유.
/ 미국 ***** 매사추세츠 캠브리지 이*** 캠브리지 파크웨이 **
샌포드, 데이비드, 조지
/ 미국 ***** 매사추세츠 리딩 홉킨스 스트리트 **
출원인 / 주소
트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 / 미국 매사추세츠 보스톤 해리슨 애브뉴 *** (우:*****)
대리인 / 주소
남상선
(NAM, Sang Sun)
서울시 중구 서소문동 **-*,대한항공빌딩 *층(남앤드남국제특허법률사무소)
심사진행상태
거절결정(일반)
법적상태
거절
초록▼
본 발명의 폴리펩티드 유사체는 a) GLP-1 단편중 하나와 80% 이상 동일한 기본 아미노산 서열 및 b) 기본 아미노산 서열의 카르복시 말단에 부착된 아미노산 잔기를 포함하며, 상기 유사체는 본래 GLP-1 보다 긴 GLP-1 유사 활성을 가지고/거나 GLP-1 수용체는 본래 GLP-1 보다 유사체에 대해 친화도가 더 크다. 본 발명의 기타 폴리펩티드 유사체는 a) GLP-1 단편과 50% 이상 동일한 기본 아미노산 서열로서, GLP-1의 P'1 잔기에 상응하는 기본 아미노산 서열중의 아미노산 잔기는 4치환된 Cβ 탄소를 갖는
본 발명의 폴리펩티드 유사체는 a) GLP-1 단편중 하나와 80% 이상 동일한 기본 아미노산 서열 및 b) 기본 아미노산 서열의 카르복시 말단에 부착된 아미노산 잔기를 포함하며, 상기 유사체는 본래 GLP-1 보다 긴 GLP-1 유사 활성을 가지고/거나 GLP-1 수용체는 본래 GLP-1 보다 유사체에 대해 친화도가 더 크다. 본 발명의 기타 폴리펩티드 유사체는 a) GLP-1 단편과 50% 이상 동일한 기본 아미노산 서열로서, GLP-1의 P'1 잔기에 상응하는 기본 아미노산 서열중의 아미노산 잔기는 4치환된 Cβ 탄소를 갖는 아미노산 유사체인 기본 아미노산 서열 및 b) 기본 아미노산 서열의 카르복시 말단에 부착된 아미노산 잔기를 포함하며, 상기 기재된 특성을 갖는다. 본 발명은 또한, 이들 유사체가 투여되는 치료 방법을 포함한다.
대표청구항▼
a) GLP-1-(7-34), GLP-1-(7-35), GLP-1-(7-36) 및 GLP-1-(7-37) (SEQ ID NOS: 1-4) 중 하나와 80% 이상 동일한 기본 아미노산 서열 및b) 기본 아미노산 서열의 카르복시 말단에 부착된 1개 내지 15개의 아미노산 잔기를 포함하며,인간 생체내에서 본래 GLP-1보다 긴 GLP-1 유사 활성 지속 기간을 갖는 폴리펩티드 유사체.a) GLP-1-(7-34), GLP-1-(7-35), GLP-1-(7-36) 및 GLP-1-(7-37) (SEQ ID NOS: 1-4) 중 하나와 80%
a) GLP-1-(7-34), GLP-1-(7-35), GLP-1-(7-36) 및 GLP-1-(7-37) (SEQ ID NOS: 1-4) 중 하나와 80% 이상 동일한 기본 아미노산 서열 및b) 기본 아미노산 서열의 카르복시 말단에 부착된 1개 내지 15개의 아미노산 잔기를 포함하며,인간 생체내에서 본래 GLP-1보다 긴 GLP-1 유사 활성 지속 기간을 갖는 폴리펩티드 유사체.a) GLP-1-(7-34), GLP-1-(7-35), GLP-1-(7-36) 및 GLP-1-(7-37) (SEQ ID NOS: 1-4) 중 하나와 80% 이상 동일한 기본 아미노산 서열 및b) 기본 아미노산 서열의 카르복시 말단에 부착된 1개 내지 15개의 아미노산 잔기를 포함하며,GLP-1 수용체에 대한 친화도가 본래 GLP-1의 친화도 보다 큰 폴리펩티드 유사체.a) GLP-1-(7-34), GLP-1-(7-35), GLP-1-(7-36) 및 GLP-1-(7-37) (SEQ ID NOS: 1-4) 중 하나와 50% 이상 동일한 기본 아미노산 서열로서, GLP-1의 P'1 잔기에 상응하는 기본 아미노산 서열 중의 아미노산 잔기가, 사치환된 Cβ 탄소를 갖는 아미노산 유사체인 기본 아미노산 서열 및b) 기본 아미노산 서열의 카르복시 말단에 부착된 1개 내지 15개의 아미노산 잔기를 포함하며,인간 생체내에서 본래 GLP-1보다 긴 GLP-1- 유사 활성 지속 기간을 갖는 폴리펩티드 유사체.a) GLP-1-(7-34), GLP-1-(7-35), GLP-1-(7-36) 및 GLP-1-(7-37) (SEQ ID NOS: 1-4) 중 하나와 50% 이상 동일한 기본 아미노산 서열로서, GLP-1의 P'1 잔기에 상응하는 기본 아미노산 서열 중의 아미노산 잔기가, 사치환된 Cβ 탄소를 갖는 아미노산 유사체인 기본 아미노산 서열 및b) 기본 아미노산 서열의 카르복시 말단에 부착된 1개 내지 15개의 아미노산 잔기를 포함하며,GLP-1 수용체에 대한 친화도가 본래 GLP-1의 친화도 보다 큰 폴리펩티드 유사체.제 3항 또는 제 4항에 있어서, P'1 잔기에 상응하는 잔기가 GLP-1와 관련된 프로테이나아제에 의한 절단에 대한 민감성을 감소시키는 유사체.제 5항에 있어서, P'1 잔기에 상응하는 잔기가 하기 화학식으로 표시되는 프로테이나아제-내성 유사체:상기 식에서,R1 및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 알콕실, 카르보닐, 카르복스아미드, 할로겐, 히드록실, 아민 또는 시아노를 나타내거나, R1 및 R2는 함께 4 내지 7원 고리를 형성하고R3은 저급 알킬, 헤테로알킬, 아미노, 알콕실, 할로겐, 카르복스아미드, 카르보닐, 시아노, 티올, 티오알킬, 아실아미노, 니트로, 아지도, 설페이트, 설포네이트, 설폰아미도, -(CH2)m-R4, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-O-저급 알킬, -(CH2)m-O-저급 알케닐, -(CH2)n-O-(CH2)m-R4, -(CH2)m-S-저급 알킬, -(CH2)m-S-저급 알케닐, -(CH2)n-S-(CH2)m-R4, -(CH2)m-N-C(=NH)NH2, -(CH2)m-C(=O)NH2, 또는 -(CH2)m-NH2를 나타내고R4는 각각 독립적으로 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 비-방향족 헤테로시클릴을 나타내고m은 0, 1 또는 2이다.제 6항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 저급 알킬 또는 할로겐을 나타내고 R3이 저급 알킬, 아릴, 히드록실 기, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-N-C(=NH)NH2, -(CH2)m-C(=O)NH2, -SH 또는 -(CH2)m-S-CH3을 나타내는 유사체.제 7항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내는 유사체.제 8항에 있어서, R1 및 R2가 각각 메틸을 나타내는 유사체.제 8항에 있어서, R3이 저급 알킬, 페닐, 히드록시페닐, 인돌, 이미다졸, 히드록실, -COOH, -CH2-COOH, -CH2-CH2-N-C(=NH)NH2, -CH2-C(=O)NH2, -CH2-CH2-C(=O)NH2, -SH, 또는 -CH2-S-CH3를 나타내는 유사체.제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 유사체가 GLP-1의 생물학적 활성의 50% 이상을 보유하는 유사체.제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 비-천연 아미노산 잔기가 기본 아미노산 서열의 카르복시 말단에 부착되는 유사체.제 12항에 있어서, 비-천연 아미노산 잔기가 아릴 함유 측쇄를 갖는 유사체.제 13항에 있어서, 비-천연 아미노산이 비페닐알라닌인 유사체.제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 기본 아미노산 서열의 카르복시 말단에 부착된 아미노산 잔기가 엑센딘-4의 아미노산 잔기 31 내지 39로부터 선택되는 유사체.제 15항에 있어서, 기본 아미노산 서열의 카르복시 말단에 부착된 아미노산 잔기가 엑센딘-4의 아미노산 잔기 31 내지 39로부터 선택된 3개 이상의 연속하는 아미노산 잔기인 유사체.제 16항에 있어서, 기본 아미노산 서열의 카르복시 말단에 부착된 아미노산 잔기가 Pro-Ser-Ser인 유사체.제 16항에 있어서, 기본 아미노산 서열의 카르복시 말단에 부착된 아미노산 잔기가 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (SEQ ID NO: 5)인 유사체.제 3항 또는 제 4항에 있어서, 유사체가 GLP-1-(7-34), GLP-1-(7-35), GLP-1-(7-36) 및 GLP-1-(7-37) (SEQ ID NOS: 1-4) 중 하나와 80% 이상 동일한 기본 아미노산 서열을 갖는 유사체.제 19항에 있어서, 유사체가 GLP-1-(7-34), GLP-1-(7-35), GLP-1-(7-36) 및 GLP-1-(7-37) (SEQ ID NOS: 1-4) 중 하나와 90% 이상 동일한 기본 아미노산 서열을 갖는 유사체.제 20항에 있어서, 유사체가 GLP-1-(7-34), GLP-1-(7-35), GLP-1-(7-36) 및 GLP-1-(7-37) (SEQ ID NOS: 1-4) 중 하나와 95% 이상 동일한 기본 아미노산 서열을 갖는 유사체.제 21항에 있어서, 유사체가 하기 기본 아미노산 서열을 갖는 유사체:(상기 서열에서, Xaa는 베타-디메틸아스파르테이트 또는 3차-류신이다).제 1항 또는 제 2항에 있어서, 유사체가, GLP-1-(7-36)(SEQ ID NO: 3)의 서열과 단 하나의 잔기만 상이한 기본 아미노산 서열을 갖는 유사체.제 24항에 있어서, 유사체가 GLP-1-(7-36)(SEQ ID NO: 3)과 동일한 기본 아미노산 서열을 갖는 유사체.제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항의 유사체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물.제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항의 유사체 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 환자에게 투여하기 위한 라벨, 지시서 또는 이둘 모두를 포함하는 포장된 약제학적 제제.제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항의 유사체 및 약제학적으로 허용되는 담체 및 동물에게 투여하기 위한 라벨, 지시서 또는 이둘 모두를 포함하는 포장된 수의용(veterinary) 제제.유효량의 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항의 유사체를 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 환자에서 인슐린 내성, 당 부하, 고혈당증, 고인슐린혈증, 비만, 고지질혈증 및 당뇨병 합병증 중 하나 이상을 치료하는 방법.1개 내지 15개의 아미노산 잔기를 펩티드의 카르복시 말단에 부착시키는 것을 포함하여, GLP-1과 80% 이상 동일한 펩티드의 인간 생체내 반감기를 증가시키는 방법.제 29항에 있어서, 아미노산 잔기가 비-천연적인 것인 방법.제 30항에 있어서, 적어도 비-천연 아미노산 잔기가 아릴 함유 측쇄를 갖는 방법. 제 31항에 있어서, 적어도 비-천연 아미노산이 비페닐알라닌인 방법.제 29항에 있어서, 아미노산 잔기가 엑센딘-4의 아미노산 잔기 31 내지 39로부터 선택되는 방법.제 33항에 있어서, 아미노산 잔기가 엑센딘-4의 아미노산 잔기 31 내지 39로부터 선택된 3개 이상의 연속하는 아미노산 잔기인 방법.제 34항에 있어서, 아미노산 잔기가 Pro-Ser-Ser인 방법.제 34항에 있어서, 아미노산 잔기가 Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (SEQ ID NO: 5)인 방법.제 29항에 있어서, 펩티드가, GLP-1-(7-36)(SEQ ID NO:3)과 단지 하나의 아미노산 잔기만 상이한 방법.
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