모힐레, 스왑닐 수렌드라
/ 인도, ****** 푸네, 힌제와디, 인터내셔널 바이오테크 파크 *에이, 히칼 리미티드
타프키르, 산뎁 라메쉬라오
/ 인도, ****** 푸네, 힌제와디, 인터내셔널 바이오테크 파크 *에이, 히칼 리미티드
파틸, 마노즈 비나야크
/ 인도, ****** 푸네, 힌제와디, 인터내셔널 바이오테크 파크 *에이, 히칼 리미티드
강고파디야이, 아쇼크 쿠마르
/ 인도, ****** 푸네, 힌제와디, 인터내셔널 바이오테크 파크 *에이, 히칼 리미티드
나이팅게일, 피터 다비드
/ 인도, ****** 푸네, 힌제와디, 인터내셔널 바이오테크 파크 *에이, 히칼 리미티드
출원인 / 주소
히칼 리미티드 / 인도, ****** 푸네, 힌제와디, 인터내셔널 바이오테크 파크 *에이
대리인 / 주소
성낙훈
심사진행상태
취하(심사미청구)
법적상태
취하
초록
본 발명은 높은 화학 및 키랄 순도와 함께 높은 수율로 빌다글립틴을 제조하기 위한 상용적으로 지속가능한 신규한 제조방법에 관한 것이다.
대표청구항▼
(a) 적절한 용매를 사용하는 촉매를 수반하거나 수반함이 없이 염기성 조건 하에서 화학식 (2)의 화합물을 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 수득하고;여기에서 R2가 H, 선택적으로 할로겐 (Cl, Br, I 등과 같은), S, O, Si 등으로 치환된 이중결합을 포함하는 C2 내지 C6 알킬기 또는 선택적으로 N, O, S, 할로겐, Si 등으로부터 선택되는 원자로 치환된 C7 내지 C10 알킬아릴을 포함하는 기로 정의되거나 헤테로 원자가 쇄의 일부가 될 수 있음.(b) 용매를 수반하거나 수반함이 없이 산
(a) 적절한 용매를 사용하는 촉매를 수반하거나 수반함이 없이 염기성 조건 하에서 화학식 (2)의 화합물을 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜 화학식 (4)의 화합물을 수득하고;여기에서 R2가 H, 선택적으로 할로겐 (Cl, Br, I 등과 같은), S, O, Si 등으로 치환된 이중결합을 포함하는 C2 내지 C6 알킬기 또는 선택적으로 N, O, S, 할로겐, Si 등으로부터 선택되는 원자로 치환된 C7 내지 C10 알킬아릴을 포함하는 기로 정의되거나 헤테로 원자가 쇄의 일부가 될 수 있음.(b) 용매를 수반하거나 수반함이 없이 산성 또는 염기성 조건 중에서 화학식 (4)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (5)의 화합물을 수득하고;여기에서 R2 = H임.(c) 적절한 용매 또는 용매들의 조합 중에서 적절한 산-아민 커플링제의 존재 중에서 화학식 (5)의 화합물을 화학식 (6)의 L-프롤린 알킬 에스테르 및 그의 염과 반응시켜 화학식 (9)의 화합물을 수득하고;여기에서 R1 = C1 내지 C3 선형, 환형 또는 분지된 쇄 또는 C7 내지 C10 알킬아릴기이고 R2 = H, 선택적으로 할로겐 (Cl, Br, I 등과 같은), S, O, Si 등으로 치환된 이중결합을 포함하는 C2 내지 C6 알킬기 또는 선택적으로 N, O, S, 할로겐, Si 등으로부터 선택되는 원자로 치환된 C7 내지 C10 알킬아릴을 포함하는 기이거나 헤테로 원자가 쇄의 일부가 될 수 있음.(d) 적절한 용매 또는 그의 용매들의 조합 중에서 염기성 조건 중에서 화학식 (9)의 화합물을 화학식 (7)의 화합물과 반응시켜 화학식 (10)의 화합물을 수득하고;여기에서 RP = R3O-CO- 또는 R4SO2- 이고 R1 = C1 내지 C3 선형, 환형 또는 분지된 쇄 또는 C7 내지 C10 알킬아릴기임.(e) 선택적으로 적절한 유기 용매 중에서 화학식 (9)의 화합물을 암모니아와 반응시켜 화학식 (11)의 화합물을 수득하고;여기에서 R2 = H, 선택적으로 할로겐 (Cl, Br, I 등과 같은), S, O, Si 등으로 치환된 이중결합을 포함하는 C2 내지 C6 알킬기 또는 선택적으로 N, O, S, 할로겐, Si 등으로부터 선택되는 원자로 치환된 C7 내지 C10 알킬아릴을 포함하는 기이거나 헤테로 원자가 쇄의 일부가 될 수 있음.(f) 선택적으로, 적절한 산-아민 커플링제의 존재 중에서 적절한 용매 또는 용매들의 조합 중에서 화학식 (5)의 화합물을 화학식 (8)의 L-프롤린아미드와 반응시키는 것에 의하여 화학식 (11)의 화합물을 수득하고;(g) 적절한 유기 용매 중에서 화학식 (10)의 화합물을 암모니아와 반응시켜 화학식 (12)의 화합물을 수득하고;여기에서 RP = R3O-CO- 또는 R4SO2- 임(h) 적절한 용매 중에서 탈수제를 사용하는 것에 의하여 화학식 (11)의 화합물을 탈수시키는 것에 의하여 화학식 (13)의 화합물을 수득하고;여기에서 R2 = H, 선택적으로 할로겐 (Cl, Br, I 등과 같은), S, O, Si 등으로 치환된 이중결합을 포함하는 C2 내지 C6 알킬기 또는 선택적으로 N, O, S, 할로겐, Si 등으로부터 선택되는 원자로 치환된 C7 내지 C10 알킬아릴을 포함하는 기이거나 헤테로 원자가 쇄의 일부가 될 수 있음(i) 적절한 용매 중에서 탈수제에 의하여 화학식 (12)의 화합물을 탈수시키는 것에 의하여 화학식 (14)의 화합물을 수득하고;여기에서 RP = R3O-CO- 또는 R4SO2- 임(j) 적절한 용매 중에서 적절한 탈수제를 사용하여 화학식 (11)의 화합물을 탈수시켜 화학식 (I)의 빌다글립틴을 수득하고;(k) 선택적으로, 적절한 시약 또는 선택적으로 유기 용매 중에서의 조건을 사용하는 것에 의하여 R2를 제거하는 것에 의하여 화학식 (I)의 빌다글립틴을 수득하고;(l) 선택적으로, 용매를 수반하거나 수반함이 없이 산 또는 염기 또는 보호기의 제거에 적절한 임의의 다른 시약을 사용하는 것에 의하여 화학식 (14)의 화합물로부터 보호기 RP을 제거한 후 화학식 (I)의 빌다글립틴을 수득하고;(m) 선택적으로, 적절한 염기를 사용하여 촉매를 수반하거나 수반함이 없이 유기 용매 또는 그의 유기용매들의 혼합물 중에서 화학식 (3)의 화합물을 화학식 (15)의 화합물과 반응시키고 산성화 및 추출 및 추가로 상기 단계 (e) 및 단계 (g 및 j) 각각을 따르는 것에 의하여 화학식 (16)의 불순물을 제거하는 것에 의하여 화학식 (9)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는 단계들에 의하여 빌다글립틴을 수득하고;(n) 선택적으로, 염기의 존재 중에서 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 화학식 (11)의 화합물의 2차 아민을 화학식 (7)의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 화학식 (12)의 화합물을 수득하고;(o) 선택적으로, 적절한 용매 중에서 탈수제를 사용하여 화학식 (12)의 화합물을 탈수시켜 화학식 (14)의 화합물을 수득하고 후속하여 산 또는 염기 또는 임의의 다른 적절한 시약을 사용하는 것에 의하여 용매의 사용 또는 사용 없이 화학식 (14)의 화합물 중의 보호기 Rp의 원위치 탈보호하여 화학식 (I)의 빌다글립틴을 수득하는단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 개선된 제조방법:
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