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출원인 / 주소
상하이 잉리 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 / 중국 상하이, 푸동 뉴 에어리어, 장지앙 하이-테크 파크, 리빙 로드 넘버 ***, 빌딩 *, *층 (우편번호: ******)
대리인 / 주소
특허법인 플러스
심사청구여부
있음 (2019-03-21)
심사진행상태
등록결정(일반)
법적상태
등록
초록
본 발명은 질소 함유 방향족 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 응용을 제공한다. 본 발명의 질소 함유 방향족 헤테로 고리 화합물은 ALK5에 의해 매개된 각종 질환을 치료 및/또는 예방할 수 있다.
대표청구항▼
일반식 I로 표시되는 질소 함유 방향족 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:상기 일반식 I에서,고리 Z는 적어도 하나의 N을 포함하는 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리이고;고리 Q는 벤젠 고리 또는 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리이며;고리 A는 치환 또는 비치환된 벤젠 고리 혹은 치환 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리이고;고리 B는 치환 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리이며; 상기 고리 B에서, 상기 치환 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리는 치환 또는 비치환된 이미다
일반식 I로 표시되는 질소 함유 방향족 헤테로 고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:상기 일반식 I에서,고리 Z는 적어도 하나의 N을 포함하는 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리이고;고리 Q는 벤젠 고리 또는 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리이며;고리 A는 치환 또는 비치환된 벤젠 고리 혹은 치환 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리이고;고리 B는 치환 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리이며; 상기 고리 B에서, 상기 치환 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리는 치환 또는 비치환된 이미다졸 고리, 치환 또는 비치환된 피리미딘 고리, 치환 또는 비치환된 피리다진 고리, 치환 또는 비치환된 피라진 고리, 치환 또는 비치환된 피라졸 고리, 치환 또는 비치환된 트리아졸 고리, 혹은, 치환 또는 비치환된 푸란 고리이며;Z1은 N 또는 C이고;Z2는 S, O, N 또는 CR2’이며; R2'는 H 또는 할로겐이고;Z3은 S, N 또는 CR3’이고; R3'은 H이고;Z4는 S, N, NRa3 또는 CR4’이며; Ra3은 수소 또는 C1-6알킬기이고, R4'는 수소, C1-6알킬기 또는 할로겐이며;Z5는 CR5’ 또는 단일 결합이고; R5'는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기 또는 -R11이며, 상기 치환된 C1-6알킬기 중의 치환기는 중수소 또는 할로겐 중 하나 또는 복수 개에 의해 치환된 것을 의미하고; R11은 -ORc1이며, Rc1은 C1-6알킬기이고;Z1이 N일 경우, Z5는 단일 결합이며; Z2가 S 또는 O이거나; Z3이 S이거나; Z4가 S 또는 NRa3일 경우, Z1은 C이고, Z5는 단일 결합이며;Z2가 S 또는 O일 경우, Z3은 N 또는 CR3’이고, Z4는 N 또는 CR4’이며, Z3과 Z4는 동시에 N이 아니고;Z3이 S일 경우, Z2는 N 또는 CR2’이며, Z4는 N 또는 CR4’이고, Z2와 Z4는 동시에 N이 아니며; Z4가 S일 경우, Z2는 N 또는 CR2’이고, Z3은 N 또는 CR3’이며, Z2와 Z3은 동시에 N이 아니고; Z5가 단일 결합이 아닐 경우, Z1은 C이며, Z2, Z3 및 Z4에서 최대로 하나가 N이고;Y1은 S, O, N, NR3 또는 CR4이며; Y2는 N, NR5y1, CR5 또는 단일 결합이고; Y1이 S, O 또는 NR3일 경우, Y2는 단일 결합이며; Y1이 N 또는 CR4일 경우, Y2는 N 또는 CR5이고; A1은 C이며; A3 및 A4는 독립적으로 N 또는 C이고, A2는 N, O, S, CRa4, CR10 또는 CR13이며, R13은 할로겐, 중수소 또는 시아노기이고;R1 및 R2는 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐이고;R4 및 R5y1은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-8알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-8알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로 아릴기 또는 -R100이고; 상기 치환된 C1-6알킬기 중의 치환기는 중수소, 할로겐, C3-8시클로알킬기, 1 내지 3개의 R101 및/또는 R121에 의해 치환된 C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알케닐기, 1 내지 3개의 R102 및/또는 R122에 의해 치환된 C3-8시클로알케닐기, 3 내지 10원 헤테로 고리기, 1 내지 3개의 R103 및/또는 R123에 의해 치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기, 아릴기, 1 내지 3개의 R104 및/또는 R124에 의해 치환된 아릴기, 헤테로 아릴기, 1 내지 3개의 R105 및/또는 R125에 의해 치환된 헤테로 아릴기, R106 또는 R126 중 하나 또는 복수 개에 의해 치환된 것을 의미하며; 상기 치환된 C2-8알케닐기, 상기 치환된 C2-8알키닐기, 상기 치환된 C3-8시클로알킬기, 상기 치환된 C3-8시클로알케닐기, 상기 치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기, 상기 치환된 아릴기 또는 상기 치환된 헤테로 아릴기 중의 치환기는 R107 또는 R127 중 하나 또는 복수 개에 의해 치환된 것을 의미하고; 상기 치환기가 복수 개일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; R5는 수소, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-8알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-8알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로 아릴기 또는 -R100이고; 상기 치환된 C1-6알킬기 중의 치환기는 중수소, 할로겐, C3-8시클로알킬기, 1 내지 3개의 R101 및/또는 R121에 의해 치환된 C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알케닐기, 1 내지 3개의 R102 및/또는 R122에 의해 치환된 C3-8시클로알케닐기, 3 내지 10원 헤테로 고리기, 1 내지 3개의 R103 및/또는 R123에 의해 치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기, 아릴기, 1 내지 3개의 R104 및/또는 R124에 의해 치환된 아릴기, 헤테로 아릴기, 1 내지 3개의 R105 및/또는 R125에 의해 치환된 헤테로 아릴기, 또는 R126 중 하나 또는 복수 개에 의해 치환된 것을 의미하며; 상기 치환된 C2-8알케닐기, 상기 치환된 C2-8알키닐기, 상기 치환된 C3-8시클로알킬기, 상기 치환된 C3-8시클로알케닐기, 상기 치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기, 상기 치환된 아릴기 또는 상기 치환된 헤테로 아릴기 중의 치환기는 R107 또는 R127 중 하나 또는 복수 개에 의해 치환된 것을 의미하고; 상기 치환기가 복수 개일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며;R100은 -ORc1, -C(O)ORc5, -C(O)NRc6Rc7 또는 -C(O)Rc10이고, Rc1은 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 혹은 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기이며, Rc5는 C1-6알킬기이고, Rc6 및 Rc7은 수소이며, Rc10은 C1-6알킬기이고, 상기 치환된 C1-6알킬기 중의 치환기는 아릴기 또는 할로겐 치환된 아릴기 중 하나 또는 복수 개에 의해 치환된 것을 의미하고, 상기 치환된 C6-10아릴기 중의 치환기는 하나 또는 복수 개의 할로겐에 의해 치환된 것을 의미하며;또는, Y1이 NR3 또는 CR4이고 Y2가 NR5y1 또는 CR5일 경우, R1 및 R3, R1 및 R4, R4 및 R5, R3 및 R5, R3 및 R5y1, R4 및 R5y1, R2 및 R5y1, 또는 R2 및 R5가 이들에 연결된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 5 내지 6원 방향족 고리 또는 헤테로 원자가 O, S 및 N으로부터 선택되고 헤테로 원자수가 1 내지 3개인 치환 또는 비치환된 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리를 형성하며, 상기 치환된 5 내지 6원 방향족 고리 또는 상기 헤테로 원자가 O, S 및 N으로부터 선택되고 헤테로 원자수가 1 내지 3개인 치환된5 내지 6원 헤테로 방향족 고리 중의 치환기는 Ra5, R108 또는 R128 중 하나 또는 복수 개에 의해 치환된 것을 의미하고; 치환기가 복수 개일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며;R3, Ra4 내지 Ra7, Rc1 내지 Rc38은 독립적으로 수소, C1-4아실기, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로 아릴기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알케닐기 혹은 치환 또는 비치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기이며, 상기 치환된 C1-6알킬기, 상기 치환된 C6-10아릴기, 상기 치환된 헤테로 아릴기, 상기 치환된 C3-8시클로알킬기, 상기 치환된 C3-8시클로알케닐기 또는 상기 치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기 중의 치환기는 할로겐, 중수소, 시아노기, 옥소기, C1-6알킬기, 할로겐 치환된 C1-6알킬기, 아릴기, 할로겐 치환된 아릴기, 헤테로 아릴기, C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알케닐기, 3 내지 10원 헤테로 고리기, -ORd1, -NRd2Rd3, -SRd4, -C(O)ORd5, -C(O)NRd6Rd7, -C(O)N(Rd8)ORd9, -C(O)Rd10, -S(O)Rd11, -S(O)ORd12, -S(O)NRd13Rd14, -S(O)2Rd15, -S(O)2ORd16, -S(O)2NRd17Rd18, -OC(O)Rd19, -OC(O)ORd20, -OC(O)NRd21Rd22, -N(Rd23)C(O)Rd24, -N(Rd25)C(O)ORd26, -N(Rd27)C(O)NRd28Rd29, -N(Rd30)S(O)2Rd31, -N(Rd32)C(=NRd33)NRd34 및 -OP(O)(ORd35)2 중 하나 또는 복수 개에 의해 치환된 것을 의미하고; Rd1 내지 Rd35는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기 또는 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기이며; 상기 치환된 C1-6알킬기 또는 상기 치환된 C3-8시클로알킬기 중의 치환기는 할로겐, 중수소, 시아노기, 옥소기, C1-6알킬기 또는 할로겐 치환된 C1-6알킬기 중 하나 또는 복수 개에 의해 치환된 것을 의미하거나; 또는, Rd2 및 Rd3, Rd6 및 Rd7, Rd13 및 Rd14, Rd17 및 Rd18, Rd21 및 Rd22 또는 Rd28 및 Rd29가 이들에 연결된 N과 함께 치환 또는 비치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기를 형성하고, 상기 치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기 중의 치환기는 R1216 중 하나 또는 복수 개에 의해 치환된 것을 의미하며; 고리 A에서, 상기 치환된 벤젠 고리 또는 상기 치환된 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리 중의 치환기는 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-8알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-8알키닐기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-8시클로알케닐기, 치환 또는 비치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로 아릴기 또는 -R1016 중 하나 또는 복수 개에 의해 치환된 것을 의미하고; 상기 치환된 C1-6알킬기 중의 치환기는 중수소, 할로겐, C3-8시클로알킬기, 1 내지 3개의 R1017 및/또는 R1217에 의해 치환된 C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알케닐기, 1 내지 3개의 R1018 및/또는 R1218에 의해 치환된 C3-8시클로알케닐기, 3 내지 10원 헤테로 고리기, 1 내지 3개의 R1019 및/또는 R1219에 의해 치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기, 아릴기, 1 내지 3개의 R1020 및/또는 R1220에 의해 치환된 아릴기, 헤테로 아릴기, 1 내지 3개의 R1021 및/또는 R1221에 의해 치환된 헤테로 아릴기, R1022 또는 R1222 중 하나 또는 복수 개에 의해 치환된 것을 의미하며; 상기 치환된 C2-8알케닐기, 상기 치환된 C2-8알키닐기, 상기 치환된 C3-8시클로알킬기, 상기 치환된 C3-8시클로알케닐기, 상기 치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기, 상기 치환된 아릴기 또는 상기 치환된 헤테로 아릴기 중의 치환기는 R1023 또는 R1223 중 하나 또는 복수 개에 의해 치환된 것을 의미하고; 고리 B에서, 상기 치환된 5 내지 6원 헤테로 방향족 고리 중의 치환기는 시아노기, C1-6알킬기, 헤테로 아릴기 또는 R1016 중 하나 또는 복수 개에 의해 치환된 것을 의미하며; R1016은 -NRc2Rc3, -C(O)ORc5, -C(O)NRc6Rc7, -C(O)N(Rc8)ORc9 또는 -S(O)NRc13Rc14이고, Rc2, Rc3, Rc5, Rc6, Rc7, Rc8, Rc9, Rc13 및 Rc14는 독립적으로 수소, C1-4아실기, 치환 또는 비치환된 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기 또는 3 내지 10원 헤테로 고리기이며; 상기 치환된 C1-6알킬기 중의 치환기는 중수소 또는 3 내지 10원 헤테로 고리기 중 하나 또는 복수 개에 의해 치환된 것을 의미하고, 치환기가 복수 개일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며;R10, R101 내지 R108, R1016 내지 R1023은 독립적으로 옥소기, -ORc1, -NRc2Rc3, -SRc4, -C(O)ORc5, -C(O)NRc6Rc7, -C(O)N(Rc8)ORc9, -C(O)Rc10, -C(NH)NRc2Rc3, -S(O)Rc11, -S(O)ORc12, -S(O)NRc13Rc14, -S(O)2Rc15, -S(O)2ORc16, -S(O)2NRc17Rc18, -OC(O)Rc19, -OC(O)ORc20, -OC(O)NRc21Rc22, -N(Rc23)C(O)Rc24, -N(Rc25)C(O)ORc26, -N(Rc27)C(O)NRc28Rc29, -N(Rc30)S(O)2Rc31, -N(Rc32)S(O)2NRc33Rc34, -P(O)(ORc35)(NRc36Rc37) 또는 -OP(O)(ORc38)2이거나; 또는, Rc2 및 Rc3, Rc6 및 Rc7, Rc13 및 Rc14, Rc17 및 Rc18, Rc21 및 Rc22, Rc28 및 Rc29, Rc33 및 Rc34, 또는 Rc36 및 Rc37이 이들에 연결된 N과 함께 치환 또는 비치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기를 형성하며, 상기 치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기 중의 치환기는 하나 또는 복수 개의 Ra6에 의해 치환된 것을 의미하고; 치환기가 복수 개일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며; 상기 치환 또는 비치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기는 헤테로 원자가 O, N 및 S로부터 선택되고 헤테로 원자수가 1 내지 5개인 치환 또는 비치환된 3 내지 10원 헤테로 고리기를 의미하며; R121 내지 R128, R1216 내지 R1223은 독립적으로 할로겐, 중수소, 시아노기, 옥소기, C1-6알킬기 또는 할로겐 치환된 C1-6알킬기이고; 고리 Q가 벤젠 고리일 경우, R2는 -CH(CO2H)OC(CH3)3이 아니고; 고리 Q가 벤젠 고리이며, 고리 Z가 테트라졸 고리일 경우, 고리 B는 -CF3에 의해 치환되지 않거나 는 , , 또는 가 아니고; Z2가 O이고, Z4가 N이며, 고리 Q가 벤젠 고리이고, 고리 A가 5-원 헤테로 방향족 고리일 경우, 고리 A는 NRc2Rc3에 의해 치환되지 않으며; Z1이 N이고, Z2가 CR2’이며, Z3이 CR3’이고, Z4가 CR4’이며, 고리 Q가 벤젠 고리일 경우, 는 또는 가 아니고;Z2가 S이고, Z3이 CR3’이며, Z4가 CR4’이고, 고리 Q가 벤젠 고리이며, 고리 B가 6-원 질소 함유 헤테로 방향족 고리일 경우, 고리 B는 -NRc2Rc3에 의해 치환되지 않는다.
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