초록

유전적 심장 질환을 갖는 개인으로부터 획득된 인간 체세포들이 유도 인간 만능 줄기 세포들이 되도록 재프로그래밍되며, 분석, 스크리닝 프로그램들 등에서의 사용을 위하여 심근 세포들로 분화된다.

대표청구항 ▼

후보 제제의 심장 질병 관련 스크리닝을 위한 방법에 있어서,a) 후보 제제를 심장 질병과 관련된 돌연변이를 인코딩하는 적어도 하나의 대립 형질을 포함하는 하나 또는 그 이상의 유도 인간 만능 줄기세포들(iPS 세포들)로부터 분화되는 심근 세포들의 패널 또는 하나 또는 그 이상의 심근 세포들의 분리된 개체군과 접촉하는 단계; 및b) 심근 세포들의 패널 또는 심근 세포들의 분리된 개체군 내에서 하나 이상의 심근 세포에 의해 나타나는 하나 또는 그 이상의 표현형에 대한 후보 제제의 효과를 결정하는 단계;를 포함하고,하나 이상의 표현형은,

후보 제제의 심장 질병 관련 스크리닝을 위한 방법에 있어서,a) 후보 제제를 심장 질병과 관련된 돌연변이를 인코딩하는 적어도 하나의 대립 형질을 포함하는 하나 또는 그 이상의 유도 인간 만능 줄기세포들(iPS 세포들)로부터 분화되는 심근 세포들의 패널 또는 하나 또는 그 이상의 심근 세포들의 분리된 개체군과 접촉하는 단계; 및b) 심근 세포들의 패널 또는 심근 세포들의 분리된 개체군 내에서 하나 이상의 심근 세포에 의해 나타나는 하나 또는 그 이상의 표현형에 대한 후보 제제의 효과를 결정하는 단계;를 포함하고,하나 이상의 표현형은, 확장성 심근 병증과 연관되고, (a) 정상 개체 ( "정상 iPSC-CM")에서 유래한 유도 인간 만능 줄기세포들로부터 생산된 심근 세포에 비해, 초기에 수축력 증가 스트레스에 반응하여 심박동 증가 효과가 일어나고 이후에는 부전의 특성을 갖는 음성이 됨; (b) 정상 iPSC-CM과 비교하여 감소된 수축 활성; (c) 정상 iPSC-CM에 비해 감소된 심박동 활성; (d) 정상 iPSC-CM과 비교하여 감소된 수축력; (e) 정상 iPSC-CM의 유전자 발현 프로파일과 다른 유전자 발현 프로파일; (f) 정상 iPSC-CM에 의해 표시되는 칼슘 트랜지언트(calcium transient)보다 작은 칼슘 트랜지언트(calcium transient); (g) 정상 iPSC-CM에 비해 기계적 자극에 저항하는 약한 능력; (h) 노르에피네프린 자극에 대한 반응에서 자발적 수축의 중단; (i) 정상 iPSC-CM과 비교하여, 근절 α-액티닌 점상 분포의 더 높은 빈도; 및 (j) 정상 iPSC-CM과 비교했을 때, 수축 자극에 대한 반응에서 증가된 근절해체, 로 이루어진 그룹에서 선택되고,상기 돌연변이는 심장 트로포닌 T(TNNT2) R173W인 것을 특징으로 하는 심장 질병 관련 스크리닝을 위한 방법.