초록

Mcl-1 억제제, 및안트라사이클린, 사이타라빈 및 저메틸화제로부터 선택되는 제2 항암제를 포함하는 조합물, 및 이의 조성물 및 용도.

대표청구항 ▼

동시, 순차적 또는 개별 사용을 위한(a) 하기 화학식 (I)의 Mcl-1 억제제 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및(b) 안트라사이클린, 사이타라빈 및 저메틸화제로부터 선택되는 제2 항암제를 포함하는 조합물:상기 식에서,◆ D는 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,◆ E는 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 고리를 나타내며,◆ X1, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며

동시, 순차적 또는 개별 사용을 위한(a) 하기 화학식 (I)의 Mcl-1 억제제 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및(b) 안트라사이클린, 사이타라빈 및 저메틸화제로부터 선택되는 제2 항암제를 포함하는 조합물:상기 식에서,◆ D는 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,◆ E는 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 고리를 나타내며,◆ X1, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,◆ X2는 C-R26 기 또는 질소 원자를 나타내며,◆ 는 고리가 방향족임을 의미하며,◆ Y는 질소 원자 또는 C-R3 기를 나타내며,◆ Z는 질소 원자 또는 C-R4 기를 나타내며,◆ R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -Cy8, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,◆ R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,쌍 (R1, R2), (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5)의 치환기는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성된 고리는 할로겐, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR11R11', -O-알킬(C1-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -알킬(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11' 또는 -SO2-알킬(C1-C6)를 나타내거나,쌍 (R6, R7)의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그라프트되는 경우 이들이 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성된 고리는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, -NR13R13', -알킬(C0-C6)-Cy1 또는 옥소로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,◆ W는 -CH2- 기, -NH- 기 또는 산소 원자를 나타내며,◆ R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며,◆ R9는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, -Cy2, -알킬(C1-C6)-Cy2, -알케닐(C2-C6)-Cy2, -알키닐(C2-C6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -알키닐(C2-C6)-O-Cy2, -Cy2-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy3, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)-R14 또는 -C(O)-NR14R14'를 나타내며,◆ R10은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 사이클로알킬알킬(C1-C6) 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 또는 -알킬(C1-C6)-O-Cy4를 나타내거나,쌍 (R9, R10)의 치환기는 2개의 인접한 탄소 원자에 그라프트되는 경우, 이들이 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며,◆ R11 및 R11'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 -알킬(C0-C6)-Cy1을 나타내거나,쌍 (R11, R11')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 해당 질소는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 1 내지 2개의 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며, 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,◆ R12는 -Cy5, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-O-알킬(C0-C6)-Cy7, -Cy5-알킬(C0-C6)-O-알킬(C0-C6)-Cy9, -Cy5-알킬(C0-C6)-Cy9, -NH-C(O)-NH-R11, -Cy5-알킬(C0-C6)-NR11-알킬(C0-C6)-Cy9, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)-R11', -O-알킬(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11, 또는 을 나타내며, 상기 정의된 암모늄은 쯔비터이온 형태로서 존재하거나 일가 음이온 반대이온을 가질 수 있으며, ◆ R13, R13', R14 및 R14'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,◆ Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,◆ Rb는 -O-C(O)-O-Rc 기, -O-C(O)-NRcRc' 기 또는 -O-P(O)(ORc)2 기를 나타내며,◆ Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C8)알킬 기, 사이클로알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 쌍 (Rc, Rc')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 비방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 이는 해당 질소가 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,◆ Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6, Cy7, Cy8 및 Cy10은 서로 독립적으로 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,◆ Cy9는 을 나타내거나, Cy9는 -O-P(O)(OR20)2; -O-P(O)(O-M+)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; 하이드록시; 하이드록시(C1-C6)알킬; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬; 또는 -U-(CH2)q-NR21R21'로부터 선택되는 기로 치환되는 헤테로아릴 기를 나타내며,◆ R15는 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기; -U-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기를 나타내며,◆ R16은 수소 원자; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; (CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-M+)2 기; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23 기; 또는 -U-(CH2)q-NR21R21' 기를 나타내며,◆ R17은 수소 원자; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기; -O-P(O)(OR20)2 기; -O-P(O)(O-M+)2 기; 하이드록시 기; 하이드록시(C1-C6)알킬 기; -(CH2)r-U-(CH2)s-헤테로사이클로알킬 기; -U-(CH2)q-NR21R21' 기; 또는 알돈산을 나타내며,◆ M+은 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내며,◆ U는 결합 또는 산소 원자를 나타내며,◆ V는 -(CH2)s- 기 또는 -C(O)- 기를 나타내며,◆ R18은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,◆ R19는 수소 원자 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,◆ R20은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,◆ R21 및 R21'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,쌍 (R21, R21')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,◆ R22는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, -(CH2)p-NR24R24' 기 또는 -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 기를 나타내며,◆ R23은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 쌍 (R22, R23)의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 18개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 헤테로사이클로알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,◆ R24 및 R24'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,쌍 (R24, R24')의 치환기는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 고리를 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 생성 고리는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며,◆ R25는 수소 원자, 하이드록시 기 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,◆ R26은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 시아노 기를 나타내며,◆ R27은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,◆ R28은 -O-P(O)(O-)(O-) 기, -O-P(O)(O-)(OR30) 기, -O-P(O)(OR30)(OR30') 기, -O-SO2-O- 기, -O-SO2-OR30 기, -Cy10, -O-C(O)-R29 기, -O-C(O)-OR29 기 또는 -O-C(O)-NR29R29' 기를 나타내며;◆ R29 및 R29'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 선형 또는 분지형의 아미노(C1-C6)알킬 기를 나타내며,◆ R30 및 R30'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며,◆ n은 0 또는 1의 정수이며,◆ p는 0, 1 또는 2의 정수이며,◆ q는 1, 2, 3 또는 4의 정수이며,◆ r 및 s는 독립적으로 0 또는 1의 정수이며,- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 인다닐 또는 인데닐 기를 의미하며,- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 가지며, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하며,- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하며,- "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하며, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비방향족 카르보사이클릭 기를 의미하며, 이는 융합되거나, 브릿징되거나 스피로 고리계를 포함할 수 있는 것으로 이해되며,상기 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알케닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C2-C6)알키닐 기, 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환 가능하며, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선택적으로 치환되는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해되며, 상기 가능한 치환기의 탄소 원자 중 하나 이상은 중수소화될 수 있는 것으로 이해된다.