초록
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1. 개요
신생아는 무균 상태의 자궁에서부터 나와 외부환경과의 상호작용을 시작한다. 다른 모든 기관과 마찬가지로 신생아도 면역계가 태아 시기에 발달을 시작하지만 완전히 성숙한 상태로 태어나지는 않는다. 생후의 면역계의 성숙은 유전적인 요인에 의해 이미 결정된 순서에 따라 발달되는 부분도 있지만, 외부의 환경과 상호작용을 통해 이루어지는 부분도 있다. 최근의 연구는 면역계의 발달에 여러 환경의 노출이 다양하게 영향을 끼칠 수 있음을 보여주었다. 대표적인 예로 만성적인 염증성질환인 염증성장질환(inflammatory b
1. 개요
신생아는 무균 상태의 자궁에서부터 나와 외부환경과의 상호작용을 시작한다. 다른 모든 기관과 마찬가지로 신생아도 면역계가 태아 시기에 발달을 시작하지만 완전히 성숙한 상태로 태어나지는 않는다. 생후의 면역계의 성숙은 유전적인 요인에 의해 이미 결정된 순서에 따라 발달되는 부분도 있지만, 외부의 환경과 상호작용을 통해 이루어지는 부분도 있다. 최근의 연구는 면역계의 발달에 여러 환경의 노출이 다양하게 영향을 끼칠 수 있음을 보여주었다. 대표적인 예로 만성적인 염증성질환인 염증성장질환(inflammatory bowel disease), 제1형 당뇨, 천식, 알레르기 등과 같은 면역 관련 질환이 주산기(perinatal period)의 여러 환경의 노출에 영향을 받는다는 것이 알려졌다. 또 다른 연구에서는 어린 시절의 식습관, 감염의 유무 등도 면역계 발달에 영향을 미쳐 면역세포의 기능에 영향을 미칠 수 있음을 보고하였다[1, 2].
본 보고서에서는 주산기의 면역계의 발달 과정과 그 과정에 미치는 여러 환경의 요인들에 대해 살펴보고, 현재 보고되고 있는 다양한 면역 관련 질환이 어린 시절의 환경의 노출과 어떻게 관련될 수 있는지 논의하고자 한다.
2. 면역체계와 면역기능의 발달 과정
2.1. 태아의 면역계와 면역반응
2.1.1. 태아 시기의 면역계의 발달 과정
면역계는 크게 면역세포와 이의 기능을 도와주는 여러 보조세포로 이루어져 있으며, 이들 세포의 상호작용에 의해 면역 관련 조직이 생겨나 올바른 면역반응이 생성될 수 있게 된다. 대표적인 면역 조직인 흉선(thymus)과 림프절(Lymph node)의 경우, 태아 시기에 발생이 시작되고, 생후에 이르는 시간에까지 지속적으로 여러 면역세포들의 상호작용에 의해 성숙된다. 면역세포는 조혈(Hematopoiesis) 과정을 통해 지속적으로 공급/분화된다. 이러한 조혈 과정은, 이미 태아 시기 때부터 시작이 되는데, 첫 5주 동안은 난황난(Yolk sac)에서 조혈 과정이 이루어지며, 그 이후 25~30주까지 태아 간(fetal liver)에서 이루어지고, 30주 이후부터 평생에 이를 때까지 골수에서 조혈 과정이 이루어진다[3].
면역세포는 크게 골수성(Myeloid)세포와 림프성(Lymphoid)세포로 나누어진다. 골수성세포 중 대표적인 것이 대식세포이다. 난황난에서의 조혈 과정을 통해 대식세포가 이미 태아 시기부터 분화가 되는데, 이러한 대식세포들은 여러 조직으로 이동하여 조직정주성세포(Tissue resident cell)가 된다. 대표적인 것이 뇌로 이동하여 정주성세포가 된 대식세포인 미세아교세포(microglial cell)와 간에서 정주성세포가 된 쿠퍼세포(Kupffer cell)가 있다. 이러한 세포들은 태아의 발생 초기 4주간에 걸쳐서 이동하여 정주성세포가 된다. 반면, 피부세포에 정주하는 랑게르한스세포(Langerhans cells)는 난황난과 태아 간에 걸친 조혈 과정을 통해 공급된다. 또 다른 골수성세포인 호중구(Neutrophils)는, 태아 시기에 많은 양이 존재하지만, 성숙한 종류의 호중구는 매우 적고, 16주경이 되어야 나타나게 된다. 호중구를 분화시키는 인자인 G-CSF (Granulocyte-colony stimulating factor)는 주산기에 이르러 그 양이 증가된다[3].
대표적인 림프성세포인 T세포의 경우, 분화는 8~12주에 걸쳐서 시작된다. 비슷한 시기에 완성되어 성숙하고 있는 흉선에서 T세포는 선택의 과정을 거치게 되는데, 성숙한 T세포인 CD4나 CD8을 표지하는 T세포가 12주경에 이미 관찰이 된다. 또한 조절 T세포(regulatory T cell)의 경우, 흉선에서 제2석달 임신 시기에 태아에서 관찰되는 것이 보고가 되었다. 태아의 혈액에 존재하는 T세포에 대한 분석을 통해, 이들이 이미 기억세포의 표지를 가질 수 있음이 보였는데, 이는 완전한 분화와 성숙의 과정을 태아의 T세포도 가질 수 있음을 보여준다. 이러한 기억 형질을 가지는 T세포가 장과 피부에서도 관찰이 된다. 무엇보다, T세포 수용체의 다양성이 훨씬 제한된, 감마 델타 T세포의 경우, 다른 특정 대식세포와 마찬가지로 태아 시기에 분화되어 조직정주성세포가 된다. 장과 피부에 존재하는 감마델타 T세포의 경우가 그의 대표적인 예라고 할 수 있다. 또 다른 림프성세포인 B세포의 경우, 8주경부터 이미 미성숙한 B세포가 태아에서 관찰이 되며 13주경에는 성숙한 B세포가 관찰된다. 선천성 B세포인 B1세포의 경우, 박테리아 감염에 대항할 수 있는 선천적인 항체를 만들어내는데, 주산기에 B1세포가 이미 존재하며, 감염에 중요한 역할을 할 수 있음이 이미 보고되었다[3].
2.1.2. 태아 면역세포의 면역반응
이미 많은 면역세포가 이미 태아 시기부터 존재하지만, 여러 면역세포의 기능은 생후에 관찰되는 면역세포의 기능과 질적으로 다르다. 이는, 면역세포가 초래할 수 있는 면역반응과 염증반응이 태아의 발달 과정과 임신 과정에 좋지 않은 방향으로 영향을 끼쳐 유산 등을 초래할 수 있기 때문이다. 따라서 태아의 면역세포들의 면역반응은 보다 면역관용(tolerance) 방향으로 조절되어 있다. 대표적인 예가 T세포의 경우, 태아의 T세포는 훨씬 더 조절 T세포 쪽으로 잘 분화가 되며, 면역관용을 일으킨다는 것이 알려져 있다. 또한 인터페론감마와 같은 사이토카인의 염증성 반응의 정도 역시 태아의 T세포는 훨씬 적다는 것이 보고가 되었다.
2.2. 신생아 시기의 면역계와 면역반응
2.2.1. 신생아 시기의 면역세포의 면역반응
초기의 신생아 시기의 면역세포의 면역반응은 태아 시기의 면역세포의 면역반응과 크게 다르지 않고 미성숙하다고 여겨졌다. 그러나 최근의 BCG 백신을 위한 연구를 통해 보인 것은, 신생아의 경우 면역기억(Immune memory)을 유발할 수 있는 충분한 제1형(Type 1) 면역반응을 유도할 수 있다는 점이다. 또한 수지상세포(Dendritic cell)의 경우 역시, 여러 보조 신호 물질을 발현하며, 항원을 T세포에 잘 표지할 수 있다는 것이 보였다. 따라서 기존의 관념과 달리, 신생아의 면역세포가 미성숙하다고 할 수 없다. 그러나 한 가지 확실한 것은, 여전히 신생아 시기에 존재하는 면역세포의 종류가 성숙한 어른의 그것과는 다르다는 점이다. 이는 여러 종류의 면역세포가 나타나는 시기가 다르고, 이에 따라 면역반응이 달라지기 때문이라고도 이해가 될 수 있다. 예를 들면 성숙한 B세포의 경우, T세포와 상호작용에 의해 성숙하게 분화되기 위해서는 완전한 림프절의 구조가 필요하다. 그러나 여전히 신생아 시기에도 이 부분이 완성된 상태가 아니기 때문에, 같은 항원에 대한 항체의 생성이 충분히 일어나지 않게 된다. 또한 생성되는 항체의 종류 또한 달라질 수 있는데, 마우스를 이용한 연구에서, 신생아 시절에 노출된 미생물의 다양성이 충분하지 않은 경우, 항체 중 알레르기와 관련된 IgE형의 항체가 더 많아진다는 보고가 있었다. T세포의 경우, 태아의 T세포와 마찬가지로 신생아의 T세포 역시 조절 T세포와 제2형 T세포로 분화가 잘 되게 되는데, 이는 인터페론감마와 같은 사이토카인의 분비량 감소와 관련이 된다. 이의 또 다른 면은 결국, 신생아의 면역세포가 인터페론감마를 필요로 하는 면역반응을 잘 하지 못하게 하는 결과를 초래하여, 신생아로 하여금 여러 종류의 박테리아와 바이러스 감염에 취약하게 만드는 하나의 원인이 되기도 한다[2].
3. 면역체계의 발달 과정과 기능에 미치는 환경의 영향
3.1. 모계 인자(Maternal factor)가 태아의 면역계 발달과 면역반응에 미치는 영향
3.1.1. 어머니가 섭취하는 음식물(diet)의 영향
태아 시기의 면역세포의 발달 과정 역시 다른 모든 발달 과정과 마찬가지로 태아의 유전적인 요인뿐 아니라, 어머니의 환경과 상호작용을 통해 이루어진다. 따라서 태아가 자라고 있는 자궁의 환경, 곧 어머니의 여러 상태에 따라서 면역계의 발달이 영향을 받을 수 있다. 대표적인 것이, 어머니가 섭취하는 음식물의 영향이다. 어머니의 영양실조(malnutrition)의 경우, 다른 발달의 과정에 크게 영향을 주며, 역시 태아의 면역체계에 발달에 큰 영향을 줄 수 있다. 영양실조는 면역체계의 발달에 꼭 필요한 여러 영양소를 결핍시킬 수 있기 때문이다. 아연이 결핍되면, 흉선과 비장의 크기가 줄어들며, T세포와 B세포의 기능이 저하가 되며, 항체의 양이 적어진다. 비타민A와 비타민D 역시 면역반응을 조절하는 기능이 있는데, 비타민A의 결핍은 제2차 림프성 조직의 형성이 정상적으로 이루어지지 못하게 하여, 생후에 감염에 취약해지게 만든다. 비타민D의 경우, 조절 T세포의 기능을 크게 증가시킬 수 있는데, 따라서 비타민D가 존재하지 않게 되면 면역관용이 감소하게 된다. 어머니의 비만은 또한 생후 자손의 림프성세포 수의 감소와 항체의 감소와 연결된다는 보고도 있었다[2].
3.1.2. 어머니의 스트레스
태아 시기에 경험하는 모계 스트레스는 평생에 걸친 면역 이상과 연관되어 천식과 알레르기에 취약하게 만들 수 있다는 보고가 있었다. 쥐를 이용한 실험에서, 어머니의 스트레스는 자손의 NK세포의 기능을 약화시켜 감염에 취약하게 할 수 있다는 보고가 있었고, 사람의 경우 역시 항체의 감소와 제1형 T세포의 반응의 감소가 어머니의 스트레스와 연관되어 있었다. 스트레스호르몬인 글루코코르티코이드(Gluco-corticoid)는 면역조절 능력이 매우 강한데, 어머니의 스트레스에 의한 효과가 이에 의해 매개되었다고 추정할 수 있다[2].
3.1.3. 어머니의 흡연
태아 시기의 어머니의 흡연 역시 면역 발달에 영향을 줄 수 있다. 연구에 따르면 태아 시기에 어머니가 흡연한 사람의 경우, 폐의 기능이 약화되어 있고, 조절 T세포가 감소하며, 염증성사이토카인의 양이 감소되어 있음이 보였다. 또한 이는 만성적인 염증성질환의 발병과 깊은 연관관계가 있었다[2].
3.2. 신생아 시기의 환경이 면역계 발달과 면역반응에 미치는 영향
3.2.1. 출산 과정의 영향
연구를 통해, 자연분만의 과정을 거친 사람과 제왕절개수술의 과정을 거친 사람의 차이가 분석되었다. 그 결과, 이 두 가지 다른 방법에 의한 출산 과정이 미생물 군집의 형성 과정에 영향을 주게 되는 것이 보고가 되었다. 또한 출산 과정이 다른 경우, 호중구, 단핵구, NK세포의 수와 기능이 달라질 수 있음이 보였다. 자연분만의 과정을 거친 경우, 호중구의 기능이 더욱 강화되어 있음이 보였고, 이는 박테리아에 대한 더 높은 저항성으로 나타났다. NK세포 역시, 자연분만으로 태어난 경우, 그 양이 더 증가해 있었다. 제왕절개를 한 경우, 염증성사이토카인의 양이 감소되어 있었다.
3.2.2. 모유수유의 영향
어머니의 모유에는 면역적으로 유익한 여러 물질이 들어 있다. 모유에는 항미생물 물질과, 항체, 보체단백질(complement protein) 등이 풍부하게 존재하는데, 이는 모두 병원균의 기능을 억제할 수 있는 물질들이다. 또한 모유는 신생의 면역계의 성숙을 도울 수 있다. 이는 먼저는 어머니의 면역세포가 모유를 통해 신생아에게 전달될 수 있기 때문이며, 또한 에스트로젠과 같은 호르몬, EGF와 같은 성장인자와 다양한 사이토카인 등이 모유에 존재하기 때문이다. 무엇보다 모유에는 면역관용에 중요한 IL-10이 많이 존재하며, 이는 여러 종류의 음식물에 대한 면역관용과 관련될 것이라고 제안되었다. 또한 역시 마찬가지로 면역관용에 중요한 TGF-b 사이토카인 역시 모유에 존재하는 것이 최근에 보고되었다. 모유 영양분의 일종인 지방산 중에서도 면역을 조절할 수 있는 짧은 사슬 지방산(Short chain fatty acid)이나 불포화지방산(unsaturated fatty acid) 역시, 면역관용을 일으킬 수 있다. 또한 모유수유는 NK세포의 수를 증가시킬 수 있음이 보였다.
3.2.3. 미생물과 항생제의 영향
위생가설(Hygiene hypothesis)은, 어린 시절에 박테리아와 같은 미생물에 노출이 되지 않는 환경에 살게 되면, 면역의 균형이 알레르기를 일으키는 제2형 반응 쪽으로 기울어져, 천식과 알레르기에 취약해진다는 이론이다. 20세기 후반부터 서구 사회를 중심으로 증가된 알레르기에 대해 이해하기 위해 제안된 이 이론은, 역시 여러 임상 연구를 통해 지지되고 있다. 어린 시절의 농가 환경에서 자라거나, 박테리아에 노출된 경우, 천식의 발병이 감소한다는 임상 연구 결과가 있었으며, 박테리아를 구성하고 있는 내독소(endotoxin)에 노출되는 것만으로도 비슷한 효과가 있음이 보였다.
어린 시절의 항생제 사용은 이후에 만성적인 질환에 취약하게 만들 수 있다는 연구가 있었다. 그러나 여전히 그 정확한 효과에 대해서는 의견이 분분하다고 할 수 있다. 이는 항생제의 종류와 사용하는 시기 등에 의해서, 단지 병원균만이 사멸하는 것이 아니라 유산균 역시 사멸하고 재선택되는 과정이 일어나게 되는데, 선택된 유산균의 종류에 따라서 그 효과가 매우 다양하게 바꾸어질 수 있기 때문이다. 보다 통제된 마우스 연구에서는, 초기 3주 동안 항생제 사용하게 되면, 선택되는 유산균의 다양성이 감소하며, 이는 천식에 더욱 취약해지는 결과를 초래한다는 보고가 있었다. 또한 어린 시절의 미생물에 전혀 노출되지 않은 마우스에서는, NKT세포의 양이 증가하여, 염증성장질환과 천식을 일으킬 수 있다는 보고가 있었다. 그러나 사람에게서 정확히 어떠한 영향이 있는지는 추가적인 연구가 필요한 실정이다.
4. 결론
주산기의 환경은 발달의 여러 과정에 작용하여, 여러 조직과 세포의 기능이 특정한 방향으로 조정될 수 있도록 영향을 미칠 수 있다. 현대인이 경험하고 있는 많은 만성적인 질환 중, 그 원인을 정확히 특정할 수 없는 것들이 있는데, 이와 같은 어린 시절의 특정한 환경의 노출이 만성적인 질환의 발병에 영향을 줄 수 있음이 보고되고 있다. 이러한 현상은 무작위적이라기보다는, 생물의 진화 과정 속에서 중요한 역할을 해왔을 것으로 추정되고 있는, 표현형 적응성(Phenotypic plasticity) 내지 발생 적응성(Developmental plasticity)의 과정이 사람과 같은 포유류에서는 비슷한 방식으로 이루어지기 때문이라는 이론이 제시되었고, 이는 태아 기원의 질병 가설(Fetal origin of adult-onset disease)의 기초가 된다. 이와 같은 이론을 기초로 여러 임상 연구가 진행되었고, 대사성질환과 같은 만성적인 질환이 어린 시절의 특정한 환경과 깊은 연관 관계가 있다는 것이 보고되었다[4].
본 보고서에서는 최근의 연구에서 보고되고 있는 면역 관련 질환이 어린 시절의 환경과 연관 관계가 있다는 연구 결과를 중심으로, 태아와 신생아 시기의 환경이 면역계의 발달과 면역 관련 질환에 미치는 영향에 대해 분석하였다. 이를 통해, 태아 시기의 모성 인자들과, 신생아 시기의 다양한 환경인자들이 면역계의 발달에 영향을 주고, 이는 이후의 면역 관련 질환의 발병과 취약성에 깊이 연관될 수 있음을 확인할 수 있었다. 이와 같은 발달 과정의 가소성(Plasticity)은, 넓게 보면 표현형 적응성의 한 과정으로 이해될 수 있을 것이나, 이와 같은 논의를 위해서는 더 많은 연구가 필요하다고 할 수 있다.
References
1. Macpherson, A. J. et al., How nutrition and the maternal microbiota shape the neonatal immune system. Nat Rev Immunol 17: 508-517. 2017.
2. Gollwitzer, E. S. and Marsland, B. J. Impoact of early-life exposures on immune maturation and susceptibility to disease. Trends Immunol 35: 684-696. 2015.
3. Zhang, X. et al., Unique aspects of the perinatal immune system. Nat Rev Immunol. 17: 495-507. 2017.
4. Gluckman, P. D. and Hanson, M. A. Living with the Past: Evolution, Development, and Patterns of Disease. Science. 305:1733-1736. 2004.
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