초록
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문서암호 : www.kosen21.org
1. 제목: 염증-면역 반응에 의한 대사질환 첨단 연구 및 치료제 개발 동향 조사
2. 연구의 목적 및 필요성
당뇨병은 인슐린 작용부족으로 고혈당을 비롯한 대사이상이 지속되며, 장래 혈관합병증 발생 가능성이 높은 질환임. 당뇨병은 크게 1형 당뇨병과 2형 당뇨병으로 구분될 수 있음. 1형 당뇨병은 insulin dependent로서 면역학적 기전에 의해 췌장 베타세포가 파괴되어 인슐린의 생산 및 분비에 장애가 오는 1형 당뇨병, 그리고 아직
문서암호 : www.kosen21.org
1. 제목: 염증-면역 반응에 의한 대사질환 첨단 연구 및 치료제 개발 동향 조사
2. 연구의 목적 및 필요성
당뇨병은 인슐린 작용부족으로 고혈당을 비롯한 대사이상이 지속되며, 장래 혈관합병증 발생 가능성이 높은 질환임. 당뇨병은 크게 1형 당뇨병과 2형 당뇨병으로 구분될 수 있음. 1형 당뇨병은 insulin dependent로서 면역학적 기전에 의해 췌장 베타세포가 파괴되어 인슐린의 생산 및 분비에 장애가 오는 1형 당뇨병, 그리고 아직 그 원인이 밝혀지지 않은 특이적 1형 당뇨병으로 구분됨. 2형 당뇨병은 인슐린 저항성과 인슐린 분비장애가 모두 관련되는 질환으로서, 인슐린 저항성이 주된 역할을 하는 형태를 인슐린저항성 2형 당뇨병, 인슐린 분비장애가 주된 역할을 하는 인슐린 결핍성 2형 당뇨병으로 구분됨. 현재 당뇨병 환자의 85% 이상이 성인형의 2형 당뇨병이며, 비만 및 노령화와 생활습관의 변화로 인해 환자수가 꾸준히 증가하는 추세임. 2000년 전 세계 당뇨병 환자 수는 1억1천만 명이었으나 2010년경이면 약 2억2천만 명으로 늘어날 것으로 예상되며, 특히 향후 산업화된 국가의 경우 당뇨병 환자가 인구의 10-20%에 이를 것으로 추정하고 있음. 당뇨병치료제의 세계시장 규모는 현재 약 135억 달러로 향후 급신장 할 것으로 예상되며 2025년에는 약 300억 달러의 시장이 형성될 것으로 예측하고 있음 (IMS HEALTH, 2002). 현재 국내시장규모는 약 1200억 원으로 추정되며 경구용 혈당강하제 시장은 2008년 ~ 2020년 사이에 약 40%의 성장을 기록할 것으로 예상됨. 당뇨병은 고혈당 자체도 문제이지만 만성화될 때 동반되는 합병증이 더욱 심각하며 고혈당이 지속됨에 따라 특징적인 심혈 장애가 발생하는데, 보통 망막증, 신장장애, 신경장애의 3대 합병증이 나타나며, 그 외에 동맥경화에 의한 뇌경색, 심근경색, 폐쇄성 동맥경화증의 위험율도 높고 기타 감염증에 걸리기도 쉬움. 최근에는 2형 당뇨병 또는 비만에서 염증-면역 반응이 발병 기전에 관여한다는 설이 대두되어 많은 지지를 받고 있으며 이와 관련된 연구도 급증하는 추세이고 이와 관련된 2형 당뇨병, 비만 치료제 개발도 세계적으로 크게 진척되고 있음.
한편 대표적인 염증 및 자가면역 질환인 류마티스 관절염 그리고 대사성 질환군에 속하는 골다공증은 공통적으로 인체 골격계의 손실을 유발하며 이의 과정에 파골세포가 결정적인 역할을 수행하는 것으로 알려져 있음. 이들 질환은 국내 여성 질환 순위 2, 3위를 차지할 정도로 호발성이며 노령 인구의 증가와 밀접한 관련이 있어 국민 보건 및 사회경제적으로 매우 중요하다고 할 수 있음.
본 조사의 목적은 염증-면역과 관련된 당뇨병의 최신 연구 동향 및 신약 개발 동향, 그리고 파골세포 제어 기술의 해외 동향 및 정보 수집을 통해 이들 세포에 의해 유발되는 염증, 대사 및 면역질환, 당뇨병 치료제 개발의 현황을 파악하고 이와 관련된 국내 기반 기술 확장의 기초자료를 제공하는 데 그 목적이 있음.
3. 연구의 내용 및 범위
이명식
1) 2007년 7월 1달간 Harvard 대학 Joslin Diabetes Center 에 체류하면서 Steven Shoelsen 교수를 위시하여 당뇨병, 염증, cell death 에 관한 Boston area의 연구 동향 파악 및 조사원 이안휘 박사, 오병철 교수 면담 및 최제민 박사, 최철수 교수 접촉 및 조사 연구 협의
2) 2007년 5월 FAOBMB 학회 참석한 해외 연구자 (Bei Zhang 박사, Kohtaro Minami 박사, Shizuo Akira 교수, Julian Hoffman 교수, Nakanishi 교수가 France, LeMaitre 교수, Silverman 교수)를 조사원 정혜승 박사와 같이 개별 접촉하여 innate immunity, 당뇨병 연구의 각국의 연구 동향을 파악
3) 2007년 10월 분자새포생물학회에 plenary speaker 로 참여한 UCSD의 Michael Karin 박사를 개별 접촉하여 inflammation, cancer, cell death, 당뇨병에 관한 최신 연구 동향 탐문
4) 2008년 1월 미국 Ventura 시에서 열린 Gordon Conference 에 참여하여 새로운 cell death type 인 autophagy와 apoptosis, inflammation, cancer, 당뇨병에 관한 최신 지견 탐문
5) 2007년 6월 서울서 열린 ITN (Immune Tolerance Network) Bluestone 박사 초청강연에 참석하여 개별 접촉함
이수영
1) 파골세포제어 기술의 해외동향 파악을 위해 2차례에 걸쳐 이 분야 전문 해외학회에 참여하였음. 2007년 4월 뉴욕에서 개최된 ‘2nd Conference on Skeletal Biology and Medicine 학회에서 다양한 해외 선도 연구그룹의 발표와 정보 그리고 인적교류의 기회를 가졌음
2) 2007년 9월 하와이에서 개최된 ’American Society for Bone and Mineral Research 29차 Annual Meeting에 참가하여 최신 연구 동향 및 해외 석학으로부터 정보 수집의 기회를 가졌음. 국내에서는 2007년 10월 COEX에서 개최된 한국분자세포생물학회에서 ‘골격면역학’ 발표 session을 통해 국내외 연구자들 간의 정보공유 및 인적네트워크 형성을 이루었음.
정혜승
1) 2007년 5월 FAOBMB 참석 및 연자 초청하여 Dr. Bei Zhang, Dr. Kohtaro Mimani 면담
2) 2007년 6월 Chicago에서 열린 미국당뇨병학회 참석하여 개별 면담
3) 2007년 9월 Amsterdam에서 열린 유럽당뇨병학회 참석하여 연구자 개별 면담
4) 2007년 10월 삼성국제심포지엄 초청연자와 개별 면담
5) 2007년 10월 대한당뇨병학회 추계학회 참석하여 Dr. Alvin Powers 개별 면담
6) 2007년 11월 대한내분비학회 참석하여 Dr. Biden 등 초청 연자 개별 면담
7) 2007년 11월 한일 당뇨병 학회 참석 Juntendo 대학의 Dr. Hirotaka Watada 개별 면담
8)2007년 12월 베타세포-췌도이식 소연구회 심포지엄 개최하고 Dr. Yohichi Yasunami 개별 면담
최제민 박사
1) Yale University Department of Immunobiology 의 매 주 존재하는 Thursday seminar 에 참석하여 Invited speaker 의 seminar 를 통해 현재의 연구 동향 파악
2)가장 큰 면역학회의 규모를 자랑하는 International Immunology Conference에 참여하여 최근 연구 동향을 분석하고 실제 세계 최고 권위자들과의 meeting 을 통한 discussion
3) Dr. Kevan Harold 연구실과의 공동연구를 수행하여 활발한 discussion을 통한 diabetes 관련 연구 동향, 연구 수행에 필요한 기술을 습득하고 정보를 수집
오병철 교수
1) 하버드 대학교의 죠슬린 당뇨병센터(Joslin Diabetes Center), 2) 베스이스라엘 데코니스 메디컬 센터 (Beth Israel Deaconess Medical Center), 3) Brigham Womens Hospital 의 당뇨 및 비만 관련 연구의 방향 및 연구 과제를 조사하였음.
4. 정보조사 결과
이명식
세계 최고의 당뇨병 연구 센터인 Joslin Diabetes Center를 위시한 Boston area의 연구 동향을 성공적으로 파악. Inflammation 분야의 최고 권위자인 UCSD의 Micha디 Karin 연구실의 동향 파악. 새로운 cell death type 인 autophagy 와 inflammation, apoptosis, cancer 간의 연구에 관한 최신 동향 파악. 제약 회사들의 신약 개발 현황 파악.
이수영
파골세포 제어기술을 통한 호발성질환 (관절염, 골다공증, 암전이) 치료제 개발의 기술 정보 확보하였으며 미국, 일본 등 본 기술의 선진 연구자들과의 인적 네트워크 구축함.
정혜승
1) Role of autophagy in pancreatic beta cell
? 2007. 6. Hirotaka Watada, MD, PhD, professor of Juntendo university
? Study with beta cell-specific ATG7 knock-out mouse model
? New concept on the pathogenesis of diabetes and insulin deficiency
2) Development of a new drug for insulin resistance
? 2007. 5. Bei B. Zhang, PhD, Merck Inc.
? 65 researchers for 10 projects on DM in the New Jersey Merck lab.
? International Merck labs in Japan, Canada, and Spain, 3 labs in the States
? Development of new insulin sensitizers, which are not based on PPAR
3) Pancreatic islet imaging in vivo
? 2007. 11. Alvin Powers, MD, PhD, professor of Vanderbilt university
? Bioluminesence를 이용한 islet imaging in vivo
4) Pancreatic islet transplantation
? 2007. 12. Yohichi Yasunami, MD, PhD, professor of Fukuoka university
? New project from government on the clinical islet transplantation
? Application of anti-inflammatory regimens in islet transplantation to prevent primary islet failure
오병철 교수
현행 당뇨병 약물치료법을 살펴보면, 2형 당뇨병의 경우 재평가된 metformin과 thiazolidinedione(TZD)계열의 약물이 상당한 유용성을 보이고 있으나, 인슐린저항성 발생 등 당뇨병의 근본적 원인 치료에는 이르지 못하고 있으며, 여러 부작용 또한 보고되고 있어 인슐린저항성을 획기적/근본적으로 결할 수 있는 보다 효능이 우수하고 안전한 약물의 개발이 필요함. 현재 당뇨병 치료의 궁극적인 치료목표는 지속적으로 혈당의 정상화를 유지하는 것임. 이는 대부분의 당뇨합병증이 지속적인 고혈당에 의한 대사부전에 기인되며, 동물 및 임상에서 엄격한 혈당조절을 통한 합병증 발병의 예방 및 지연할 수 있다는 여러 실험예로부터 알 수 있음. 임상에서 사용되는 당뇨병치료제는 크게 1) 인슐린분비를 촉진시키는 약물, 2) insulin receptor의 감수성을 증강시키는 약물, 3) 당 분해를 억제하여 흡수를 억제하는 약물로 구분할 수 있다. 인슐린제제는 생체내의 인슐린과 동일한 생리작용을 나타내나 주사로 투여해야 하는 불편함이 있고 인슐린 내성이 문제가 되며, sulfonylurea계는 경구용이고 약가가 저렴하나 인슐린 분비증강에 한계가 있고, metformin과 thiazolidinedione계 일부 약물이 인슐린 내성을 부분적으로 극복하였으나 효과가 미약한 단점이 있음. 최근 해외 당뇨병관련 연구소에서는 정보 조사 결과 대부분의 실험실에서 비만, 당뇨와 같은 대사성 질환은 유전적 소인이 크다는 사실에 근거하여, genomics와 proteomics 연구기법을 활용하여 candidate genes를 1차적으로 screening하는 것으로 나왔으며, 이런 선발된 유전자를 이용하여 형질전환 마우스 모델을 제작 후 실험을 수행 중에 있었음. 이러한 형질 전환 마우스를 활용하여 대사성 질환모델의 유전자의 기능분석을 수행 중에 있었으며 당뇨병 치료제 개발 탐색을 위한 모델 개발에 중점을 두고 연구가 진행 중에 있었음.
5. 정보조사의 활용계획
당뇨병 발병기전의 새로운 paradigm 으로 autophagy에 관한 정보는 국내에서 이에 관한 정보가 극히 부족하고 이 분야를 연구하는 국내학자가 거의 없는 점을 려할 때 매우 중요한 것으로 생각됨. 그간 많은 가설들이 당뇨병의 발병 기전으로 제시되고 있지만, 어느 것도 확립된 가설이 없으며, 이는 당뇨병의 치료에 어려움을 더하는 요인 중 하나임. Autophagy는 세포의 자가포식작용으로 세포 내 노폐물을 제거하고 필요한 영양분으로 재활용 (recycling)하는 세포내 기전임. 한편으로는 세포의 사망에도 관여할 것이라는 보고도 있다. Autophagy는 당뇨병 및 대사질환 분야에서는 매우 생소한 이론이지만, Watada 교수와 본 조사 책임자 (성균관대 이명식)의 연구결과를 종합하여 볼 때 이는 췌장소도의 기능에 있어 매우 중요한 역할을 함을 알 수 있으며, 이 결과를 활용한 본 조사 책임자의 연구실을 위시한 국내 연구진에 의한 연구에 박차를 가하고 이 연구 결과를 국내 학회 초록 발표, 국내 학회에서의 강의, 국내외 symposium의 개최를 통하여 그리고 조사연구 발표외 등에서 널리 보급하고 홍보할 예정임. 이는 향후 autophagy와 연관된 당뇨병의 발병 및 치료 연구에 있어 큰 파급 효과를 가질 것으로 예상됨.
또한 본 조사 결과는 당뇨병 치료 신약 개발에 유용하게 사용할 예정임. 뇨병의 폭발적 증가와 함께 당뇨병에 대한 신약개발 역시 전세계적으로 활발히 이루어지고 있지만, 대부분의 당뇨병 신약은 다국적 제약회사의 연구팀에 의하여 개발되고 있음. 국내의 대학병원 및 제약회사들에게 풍부한 지원과 연구 성과에 대한 인센티브를 통하여, 신약개발을 위한 기초 연구 뿐만 아니라 임상연구에 대한 동기부여가 필요한 실정임. 본 조사 결과는 세계 최고 연구실에서의 unpublished data를 다량 확보한 것으로서 아직 논문으로 나오지 않은 결과를 알 수 있어 이를 참조로 한 국내 연구 및 신약 개발에 큰 도움이 될 것으로 사료됨.
또한 본 조사 결과는 당뇨병의 궁극적 치료법으로서 췌도세포 식의 활성화 및 이식 췌장소도의 생체 영상 촬영에 적용될 수 있음. 췌장에서 췌장소도를 분리하여 환자에게 주입하여 주는 췌도이식이 오래 전부터 시도되어지고 있지만, 간이나 신장과 같은 다른 장기의 이식과 같은 성공률을 보이고 있지 못함. 그러나 췌장소도의 이식은 환자의 혈관에 마치 수액과 같이 정주하면 되는 것이므로, 시술 자체의 부담감은 환자에게나 의사에게나 매우 적다고 할 수 있음. 췌도세포 이식 후 추적관찰을 할 수 있는 in vivo imaging 기법이나 효율적인 세포 분리 및 이식 방법의 개발은 당뇨병 완치의 가장 현실적인 방법이라고 할 수 있음. 본 조사 결과에서 확보한 췌장이식에 관한 첨단 소견은 임상적으로 적용이 가능한 현실적 방법의 확립에 큰 기여를 할 것임.
제2형 당뇨병은 인슐린 분비장애, 간에서의 내인성 포도당 생성의 증가, 말초세포에서의 인슐린 감수성 및 조직에서의 당 이용도 저하로 나타나는 인슐린 저항성에 의해 발생하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 제2형 당뇨병 치료를 위해, 인슐린 분비를 촉진시키고 간, 근육, 지방 조직에서의 인슐린 감수성을 증가시켜 혈당을 적절히 조절하기 위한 많은 치료제가 개발되어 사용되고 있으며 지속적인 연구가 이루어져 왔음. 당뇨병은 대표적인 대사성 질환으로 인간의 수명연장, 서구화된 식생활, 운동부족 등으로 인해 발병률이 계속 증가하고 있다. 현재까지 개발된 많은 치료제 중 어떤 약물도 단일요법으로는 효율적인 치료효과를 나타내지 못함으로써 서로 다른 작용기전을 갖는 약물의 병용치료법이 요구되어 왔으며, 앞으로는 기존에 개발된 약물의 재평가 및 한 가지 이상의 약물을 혼합한 새로운 혼합제제의 개발이 활발하게 진행될 것으로 생각됨.
또한 당뇨병의 진행정도에 따라 나타나는 다른 병리학적 특징을 치료하기 위해 작용기전이 서로 다른 당뇨병치료제를 병용이 필요함에 따라, 기존의 당뇨병 치료제외에 새로운 작용기전을 갖는 치료제의 개발이 필요함. 따라서 인슐린 작용을 증강시키는 약물 타깃 유전자의 발굴 및 비만형 당뇨병을 치료할 수 있는 약물 타깃에 대한 유전자 발굴 연구가 이루어져 세계적으로 경쟁력이 있는 당뇨병 치료제 개발이 이루어져야 할 것으로 생각됨. 국내에서 새로운 당뇨병 치료제의 개발을 위해서는, 우수한 약물 타깃 유전자의 발굴 및 새로운 효능 검색법, 효율적 약효검색법이 개발되어 고효율 약효검색이 가능해야 하며, 이를 통하여 선도물질을 도출하고 최적화를 통하여 후보물질을 도출하여 국제 경쟁력이 있는 신약 개발 능력을 확보하는 것이 매우 중요함.
정보 조사 결과를 바탕으로 국내 당뇨 및 비만의 연구방향을 제공하여 국내 과학자들이 연구방향을 설정하는 기초 자료를 제공하고자 하였음. 본 정보조사 결과를 활용하여 세계시장에서 경쟁력을 갖춘 독창적인 신약후보물질 탐색을 위한 유전자 발굴에 모든 힘을 결집해야 할 것으로 사료됨.
골다공증에 관해 획득한 정보는 국내 골격계질환 연구네트워크의 활성화를 위하여 류마티스관절염, 골다공증 및 암세포의 골전이에 이르는 다양한 골격계 질환을 대상으로 하는 국내 연구인프라의 확충과 연구자들의 네트워크 구축에 활용할 예정임. 일례로 이들 연구의 동향을 국내골다공증 학회의 워크샵 (2007년 9월) 그리고 면역학회의 Tranining courese (2007년 8월)에서 발표하였음.
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