보고서 정보
주관연구기관 |
성균관대학교 SungKyunKwan University |
연구책임자 |
강석구
|
참여연구자 |
강성호
,
이효원
,
안교한
,
김홍범
,
김득준
|
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
|
발행년월 | 1992-08 |
주관부처 |
과학기술부 |
사업 관리 기관 |
성균관대학교 SungKyunKwan University |
등록번호 |
TRKO200200012840 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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초록
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그동안 의약품은 질병을 퇴치함으로써 인간의 건강증진에 기여함에 의해, 농약은 식량증산에 기여함에 의해 인류복지에 지대한 공헌을 해왔다. 의약품의 경우 병균등에 대해 활성이 크고 내성이 없는 효과적인 의약품의 개발과 농약의 경우 저독성, 저공해성의 농약개발이 절실히 요구되고 있다. 따라서 새로운 그리고 효과적인 의약품과 농약으로서 잠재력이 큰 복잡한 구조의 생리활성 천연물의 입체조절(stereocontrolled)된 전합성의 중요성은 날로 증대되고 있으며 선진국에서는 많이 연구되고 있다.
본 연구에서는 생물체의 대사
그동안 의약품은 질병을 퇴치함으로써 인간의 건강증진에 기여함에 의해, 농약은 식량증산에 기여함에 의해 인류복지에 지대한 공헌을 해왔다. 의약품의 경우 병균등에 대해 활성이 크고 내성이 없는 효과적인 의약품의 개발과 농약의 경우 저독성, 저공해성의 농약개발이 절실히 요구되고 있다. 따라서 새로운 그리고 효과적인 의약품과 농약으로서 잠재력이 큰 복잡한 구조의 생리활성 천연물의 입체조절(stereocontrolled)된 전합성의 중요성은 날로 증대되고 있으며 선진국에서는 많이 연구되고 있다.
본 연구에서는 생물체의 대사물질에서 얻어진 천연물중 새로운 그리고 효능이 큰 의약품 내지 농약으로서 가능성이 큰 생리활성이 있는 천연물을 새로운 효과적인 방법으로 전합성하는데 그 목적이 있다. 좀 더 구체적으로는 β-락탐계 항생제인 카바펜엠계 제3세대 항생제 thienamycin 합성, Vitamin D 중간체 합성, 프로스글란딘 유사체인 에이코산인 lipoxin A의 합성, 해양천연물로서 xestospongin A의 합성, 식물에서 추출된 항암제 bruceantin의 유사체합성, 항생의 aspicilin, 항균, 항암의 aurdiol과 podosporin, 해양천연물로서 스케로이드계 (22,23)- methylenecholesterol, laurediol, 농약으로서 21세기 IPM(Integrated Pest Management)의 중요한 일익을 담당할 무공해 살충제로서 유망한 곤충 성 페로몬중 광학활성의 brevicomin, sulcatol, 깍지벌레 성 페로몬, 포도호랑나방 페로몬, stegbione의 전합성을 수행하고자 한다.
(1) 해양천연물의 합성연구로서 항생, 항균, 항암등의 작용이 있는 jasplakinolide의 비펩티드 부분을 합성하였으며, 또한 red algae에서 분리된 생합성 전구체인 laurediol의 중간체를 합성하였다. (2) 에이코산계의 lipoxin A와 coriolic acid 합성 연구로서 합성중간체 광학활성의 1-옥틴-3-올과 Υ-히드록시-α,β-불포화니트릴을 한 후 (+)-coriolic acid를 합성하였다. (3) 광학활성의 항생물질인 (+)-aspicilin의 합성을 연구 하였으며, (4) 광학활성 페로몬의 연구로서 가루깍지벌레 페로몬, 포도호랑나방 페로몬, sulcatol, eldanolide 합성중간체, exo-brevicomin의 합성중간체 그리고 stegbiol을 합성하기 위한 탄수화물 고리의 변형에 대하여 연구하였다. (제1세부과제).
분자내 니트론 1,3-양극성 고리화첨가반응에 의해 β-락탐 항생제 thienamycin(중간체)을 한 거울상 선택성이 크게 합성하였다. Dimethyl L-tartrate는 benzylidene의 형성을 거쳐 LAH와 aluminum chloride에 의하여 triol로 전환된 후 PPTS 존재하에서 acetone과 함께 가열하면 acetonide 26이 86%의 수율로 얻어진다. 26의 hydroxyl기를 benzylation하고 acetonide기를 탈보호화한 후 생성된 diol을 sodium periodate로 oxidative cleavage 하여 진공증류하면 dibenzyl L-glyceraldehyde가 75%의 수율로 생성된다. Bromopropanol로부터 유도된 phosphonium salt와 dibenzyl L-glycerabdehyde를 Wittig반응에 의하여 cis-olefin으로 전환시킨 후 osmium tetroxide에 의한 dihydroxylation그리고 acetonide로의 보호화 및 t-butyldiphenylsilyl기와 benzyl기를 차례로 탈보호화하면 triol 36이 39%의 수율로 얻어진다. 36을 sodium periodate로 oxidative cleavage하여 lactol을 만들고 이것을 ethylphosphonium salt와 Wittig반응을 거쳐 cis-olefin으로 전환시킨 후 Swern 산화반응 및 N-di(p-methoxyphenyl) methylhydroxylamine으로 처리하면 1,3-dipolar cyclization이 일어나서 bicyclic isoxazolidine 39가 86%의 수율로 생성된다. 39의 보호기를 산조건에 의하여 제거하고 질소원자를 t-butoxycaronyl기로 보호한 후 dialdehyde 및 dicarboxylic acid를 거쳐 diazomethane과 반응시키면 diester 41이 75%의 수율로 얻어진다. 41을 Raney-nickel및 염산으로 처리하여 lactone으로 전환시킨 후 benzyl alcohol을 사용하여 monobenzyl ester를 만들고 DCC로 cyclizaiton하면 원하는 azetidinone 42가 67%의 수율로 합성된다. (제2세부과제).
굽은 형태의 5-8-5 고리골격을 가지는 anadensin의 전합성은 우선적으로 AB고리인 5-8고리 system 을 합성하여 추후에 5고리인 C고리를 도입하는 방법을 택하였다. AB고리를 합성하기 위하여 출발물질로 5고리인 cyclopentenone을 사용하여 Michael Addition반응을 사용하여 macrolide를 합성하여 House-Ireland rearragnement를 사용하여 8고리를 도입하였다. 그러나 이 방법은 scale-up에 있어서 여러가지 문제를 가지고 있으므로 새로운 합성경로를 택하였다. 새로운 방법론은 B고리인 8고리를 출발물질로 택하여 Michael Addition반응과 aldol condensation반응에 의하여 A고리인 5고리를 도입하여 AB고리의 골격을 완성한 후, 여기에 5고리인 C고리를 tandem aldol condensation-radical cyclization에 의하여 도입하는 방법이다. 현재 AB고리를 완성하였고 BC고리는 model 화합물을 이용하여 합성하였다. Anadensin의 전합성에서 앞으로 AB고리에 C고리를 도입하는 것만이 남아있다. (제3세부과제).
제스토스폰진 A의 전합성과 포도스포린 A및 오리올의 공통 골격의 합성을 연구하였다. 혈관 확장 효과를 가지는 해양 천연물인 제스토스폰진 A는 흔치 않은 1-옥사퀴놀리지딘 계를 포함하는 C?대칭성의 거대고리 알카로이드화합물이다. 제스토스포진 A를 합성한는데는 두 중요 단계: 1) 1-옥사퀴놀리지딘 계의 형성과 2) 거대고리의 합성을 포함한다. 우리는 1-옥사퀴놀리지딘 계를 합성하는 효율적인 방법을 포함한다. 합성된 2,9-이치환된 1-옥사퀴놀리지딘 계를 합성하는 효율적인 방법을 포함한다. 합성된 2,9-이치환된 1-옥사퀴놀리지딘의 경우 약산성 조건에서 이미늄 이온-엔아민의 평형을 거쳐 C-9 에피머화가 일어났다. 다음 중요 단계인 거대고리화는 마사무네와 라우쉬에 의해 개발된 분자내 케토포스포네이트 반응에 의해 달성하였다. 또 다른 연구과제인 포도스포린 A 및 오리올의 공통 골격의 합성은 중간체 42의 합성에 집중되었다. 팔라듐(0) 촉매하의 비닐트리플레이트 53과 알릴틴 화합물의 결합에 의해 중간체 55의 합성에 성공하였으며 이상의 결과를 바탕으로 합성 연구가 계속 진행되고 있다. (제4세부과제).
Bruceantin의 BCE고리와 생체 활성을 나타내는데 필요한 α-히드록시 엔온기, epoxy methano bridge기, 탄소 13 위치에 에스테르기를 포함하는 (±)-tetraphydro-10'-[2-(ter-butyldimethylsiloxy)ethyl]-3'-methylspiro- [1,3-dioxolane-2,7'-(3'H)-[1H-3,9a]-methano-[2]-benzoxepin-4'-(5'H)-one과 (±)-tetrahydro-3'-ethylesterspiro-2,7'-(3H)-[1H-3,9a]-methano-[2]-benzoxepin]-4',(5'H)-one의 합성경로를 개발하였다. Octalone의 케탈화(ketalization)반응에서 발견된 탈탄산화(decarboxyl-ation)반응을 이용하여 6-hydroxybicyclo[4,4,0]dec-1-en-3-one을 합성하였으며, 이 계통의 탄소 골격을 가지고 있는 화합물의 분자내?제).
본 연구에서 개발한 allylic strain concept에 입각한 acyclic ester enolate alkylation방법의 scope를 확립하기 위한 연구의 일환으로 (22R, 23R)-methylencholesterol 및 Vitamin D 합성중간체를 입체선택적으로 합성하였다. (제6세부과제).
Abstract
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Pharmaceuticals have greatly contributed to the promotion of human health by wiping out the human diseases and agrochemicals have contributed to the increased food production, and thus both to the human wellfare. Now it is necessary and urgent to develop new and efficient phamaceuticals which are
Pharmaceuticals have greatly contributed to the promotion of human health by wiping out the human diseases and agrochemicals have contributed to the increased food production, and thus both to the human wellfare. Now it is necessary and urgent to develop new and efficient phamaceuticals which are more active and less resistant to pathogenic germs etc. and pesticides which are less toxic and pollution-free to human-beings. Therefore the importance of the stereocontrolled total synthesis of complex and biologically active natural products as potential pharmaceuticals and pesticides is more increasing its weights.
In this project, we have studied to synthesize the following various biologically active natural products with appropriate stereocontrols : thienanycin(β-lactam antibiotics, carbapenem); Vitamin intermediate;lipoxin A(eicosanoids); anadensin(antifungal);jasplakinolide(antifungal);xestospongin A(vasodilative);bruceantin analog(antitumor); aspicilin(antibiotic); steroid(22,23)-methylenecholesterol, laurediol(marine natural products); aureol, podosporin(antifungal)' brevicomin, sulcatol, comstock mealybug pheromone, grape borer pheromone, stegbiol(optically active insect pheromones).
(1) As synthetic studies directed towards the nonpeptide part of jasplakinolide, an antifungal marine natural product, was synthesized and also laurediol, a marine product which is known a the precursor of biosynthetic pathway, was synthesized. (2) As the key intermediate for the synthesis lipoxin A and (+)-coriolic acid, eicosanoids, (S)-1-octyn-3-ols and Υ-hydroxy-α,β-unsaturated nitriles were synthesized and then(+)-coriolic acid, a self-defensive substance of the rice blast disease, was subsequently synthesized. (3) The synthesis of (+)-aspicilin, an antibiotic natural product, was also studied. (4) Finally, as pest control, the insect pheromones of the comstock mealybug, the grape borer, the aggregation pheromone of G.retusus(sulcatol), eldanolide, brevicomin, and stegbiol were also synthesized totally or partially.
Dimethyl L-tartrate was protected as benzylidene, and then reduced with LAH and aluminum chloride to produce triol, which was heated in acetone in the presence of PPTS to give acetonide 26 in 86% overall yield. After benzylation of 26 followed by deprotection of acetonide group, the generated diol was oxidatively cleaved to furnish dibenzyl L-glyceraldehyde in 73% overall yield by vacuum distillation. Dibenzyl L-glyceraldehyde reacted with phosphonium salt derived from bromopropanol to yield cis-olefin. It was dihydroxylated by osmium tetroxide and protected as acetonide, of which butyldiphenylsilyl and benzyl group were deprotected to provide triol 36 in 39% overall yield. Oxidative cleavage of 36 followed by Wittig olefination with ethylphosphonium bromide, Swern oxidation and 1,3-dipolar cycloaddition using N-di(p-methoxyphenyl)methylhydroxy lamine produced bicyclic isoxazolidine 39 in 86% overall yield. after the protecting groups were removed under acidic conditions and N was proteted with tbutoxycarbonyl group, the resulting diol was transformed into diester 41 in 75% overall yield via dkaldehyde and dicarboxylic acidl Sequential treatment of 41 with Raney-nickel, hyrochloric acid, benzyl alcohol and DCC gave the target azetidione 42 in 67% overall yield. After benzylation of 26 followed by deprotection of acetonide group, the generated diol was oxidatively cleaved to furnish dibenzyl L-glyceraldehyde in 73% overall yield by vacuum distillation. Dibenzyl L-glyceraldehyde reacted with phosphonium salt derived from bromopropanol to yield cis-olefin. It was dihydroxylated by osmium tetroxide and protected as acetonide, of which butyldiphenylsilyl and benzyl group were ceprotected to provide triol 36 in 39% overall yield. Oxidative cleavage of 36 followed by Wittig olefination with ethylphosphonium bromide, Swern oxidation and 1,3-dipolar cycloaddition using N-di(p-methoxyphenyl)methylhydroxy lamine produced bicyclic isoxazolidine 39 in 86% overall yield. after the protecting groups were removed under acidic conditions and N was proteted with t-butoxycarbonyl group, the resulting diol was transformed into diester 41 in 75% overall yield via dkaldehyde and dicarboxylic acidl Sequential treatment of 41 with Raney-nickel, hyrochloric acid, benzyl alcohol and DCC gave the target azetidione 42 in 67% overall yield.
The synthetic plan toward the total synthesis of anadensin, which has an angularly disposed 5-8-5 system, comprised of the synthesis of AB system with 5-8ring backbone followed the introduction of C ring of 5-membered ring. Thus, in the first approach, Michael addition with cyclopentenone followed by a series of reactions gave a macrolide, which was converted to 5-8 ring backbone vea Houwe-Ireland rearrangement. However, this approach was found to hace several drawbacks in the scale-up. The new qpproach involved the use of 8-membered ring as a starting material, the attachement of 5-membered ring on B ring, and final build-up of C ring vea tandem aldol condensation-radical cyclization in sequence. Up to now, the construction of AB backbone was finished and the model study of BC system via radical cyclization was accomplished. The remining task toward successful total synthesis of tetronasin is the introduction of ring onto the AB ring backbone.
Xestospongin A, a marine natural product having vasodilative activity, is a C? symmetric macrocyclic alkaloid composed of an unusal 1-oxaquinolizidine system. There are two key steps for the synthesis of Xestospongin A: 1) the formation of 1-oxaquinolizidine system and 2) the construction of the macrocyclic ring. We have developed an efficient method for the synthesis of 1-oxaquinolizidine system, which involves the formation of an iminium ion from an N-substituted lactam using a selective reducing agent, lithium diisobutyl-n-butyl-aluminum hydride. A 2,9-disubstituted 1-oxaquinolizidine, thus synthesized, exhibited epimerization at C-9 under wealky acidic condition through an iminimion-enamine equilibration. The next key step, macrocyclization was achieved by the intramolecular ketophosphonate reaction that was developed by Masamune and Roush. The other study, the synthesis of a common skeleton of Podosporin A and Aureol, has been concentrated to constuct the advanced intermediate 42. We succeded in the synthesis of the advanced intermediate 55 through the Pd(0) catalyzed coupling reaction between a vinyl triflate (53) and tetraallyltin. A further study on the above projects will be continued, and the results of which would appear in elsewhere.
The synthetic pathways of (±)-tetrahydro-10'-[2-(ter-butyl-dimethylsiloxy)ethyl]-3'-methylspiro- [2]-benzoxepin]-4', (5'H)-one and (±)-tetrahydro-3'-ethylesterspiro-2,7'-(3H)-[1H-3,9a]-methano-[2]-benzoxepin]-4', (5'H)-one were developed. These compounds contained α-hydroxy enone, epoxy methano bridge group, ester group at carbon (13) and BCE ring of burceantin. Synthesis of 6-hydroxybicyclo[4,4,0]-dec-1-en-3-one was accomplished using decarboxylation reaction discovered during the ketalization of octalone α-Hydroxylation of carbonyl group was investigated in various reaction condition utilizing the intramolecular ether formation reaction of compounds posessing the carbon skeleton of quassinoids.
As a part of research program to establish the scope of acyclic ester enolate alkylation methodology based upon allylic strain concept developed in our laboratories, (22R, 23R)-methylenecholesterol and intermediates for the synthesis of Vitamin D were synthesized in a highly stereoxelective manner. rearrangement. However
목차 Contents
- 1. 서론...14
- 2. 연구 방법...16
- 3. 결과...17
- 4. 고찰...17
- 5. 결론...25
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