초록 ▼

말초신경의 부분손상은 자발적 통증, 이질통 및 통각과민과 같은특이한 통증증후군을 발생시킨다. 이런 통증증후군은 opioid와 같은 통상적인 통증치료약물에 잘 반응하지 않는 등 통증의 기전이 통상의 통증과는 매우 다른 것으로 생각되어 왔으나 체계적으로 연구되지 못하였다. 근래에 들어 실험적인 동물모델들이 소개되면서 연구가 활성화되었다. 신경성장인자 (nerve growth factor)는 세포표면의 수용체에 의해 매개되는 기전으로 표적세포의 성장 및 분화등에 영향을 주는 물질이다. 근래에는 말초신경의손상후 NGF의 잠

말초신경의 부분손상은 자발적 통증, 이질통 및 통각과민과 같은특이한 통증증후군을 발생시킨다. 이런 통증증후군은 opioid와 같은 통상적인 통증치료약물에 잘 반응하지 않는 등 통증의 기전이 통상의 통증과는 매우 다른 것으로 생각되어 왔으나 체계적으로 연구되지 못하였다. 근래에 들어 실험적인 동물모델들이 소개되면서 연구가 활성화되었다. 신경성장인자 (nerve growth factor)는 세포표면의 수용체에 의해 매개되는 기전으로 표적세포의 성장 및 분화등에 영향을 주는 물질이다. 근래에는 말초신경의손상후 NGF의 잠재적 역할에 대해 관심이 모아지고 있다. 더욱이 cytostatic drugs의 부작용이나 당뇨병의 후유증으로 발생하는 말초신경병에 NGF는 억제적인 효과가 보고되었다.이런 실험결과를 토대로 본 연구자는 작열통의 동물모델을 대상으로 이용하여 1) 신경의손상후 NGF의 양의 변화, 2) 외부에서 주입한 NGF가 작열통의 증상에 미치는 영향, 3) 외부에서 주입한 NGF에 의한 척수내 neuropeptides의 변화등을 알아보아 신경의 손상시NGF의 역할에 대하여 알아보고자 하였다.말초신경의 부분손상은 enflurane 마취하에서 흰쥐의 좌측 5, 6번 요척수신경을 6-0silk로 단단히 결찰하여 유발시켰으며 신경손상 전, 손상 1, 3, 5, 7, 14일에 two-siteimmunoassay를 이용하여 척수후근 신경절과 척수신경의 NGF양의 변화를 관찰한 결과, 척수후근신경절의 NGF양은 손상전의 대조군에 비해 의미있는 변화가 없었다. 신경손상을받은 척수신경의 말단부는 손상후 5일까지 NGF양이 증가되어 있었으며, 근위부는 1 일째에감소되었다가 회복하였다. 외부에서 osmotic pump를 이용하거나 4-methylcatechol을 주사한 경우에 saline을 주사한 대조군에 비해 통증행동 (자발적 통증, 기계적 이질통 및 냉이질통)의 빈도에 차이가 없었으나, 손상받은 신경에 직접 NGF를 처리한 경우에 자발적 통증이 증가하는 결과를 얻었다. 말초신경의 부분적인 손상후에 척수내 면역화학실험의 결과substance P는 감소하였고, GAP-43은 증가하였으며 CGRP는 큰 변화가 없었다. 이런 변화는 NGF의 투여로 substance P는 정상화되었다.이런 결과는 본 실헌에서 사용한 신경병증성 통증의 모델에서는 손상후 일차구심성 신경세포체인 척수후근 신경절의 NGF의 양은 정상에 비해 감소하지 않아서 손상후 신경절내에서 새로운 합성이 증가하는 것을 시사한다. NGF를 외부에서 투여하면 신경병증성 통증을 악화시키는 것으로 생각되며 신경의 손상으로 감소된 substance P의 면역화학염색은 증가되어 정상화되었다. 또한 통증과 관련된 신경전달물질인 SP에 대한 NGF의 영향과 통증에 대한 NGF의 역할이 다르게 나타나 신경병증성 통증의 연구에서 형태학적인 표식자의변화를 통증과 관련하여 해석할 경우에 매우 조심하여 분석하여야 하리라고 생각되며 앞으로 연구에서 이런 차이점들을 명확하게 규명하여야 할 것이다.

Abstract ▼

Partial peripheral nerve injury often produces painful disorders,which are now well recognized as causalgia and reflex sympathetic dystrophy. Inclassical causalgia, pain has characteristic features; 1) spontaneous burning pain 2) painevoked by normally innocuous stimuli (allodynia), and 3) e

Partial peripheral nerve injury often produces painful disorders,which are now well recognized as causalgia and reflex sympathetic dystrophy. Inclassical causalgia, pain has characteristic features; 1) spontaneous burning pain 2) painevoked by normally innocuous stimuli (allodynia), and 3) exaggerated pain response topainful stimuli (hyperalgesia). NGF plays an important role in differentiation andgrowth of sensory and sympathetic neurons. NGF may enhance the regeneration oralter pain response after nerve injury. The aims of this project were to elucidate 1)the changes of NGF contents in dorsal root ganglia (DRG) and spinal nerves, 2) theeffect of exogenously administered NGF on the neuropathic pain behaviors, and 3) theeffects of exogenously applied NGF on the neuropeptides levels in dorsal horn followingpartial injury to a peripheral nerve.Nerve injuries were made by tight ligation of left L5 and L6 spinal nerves using6-0 silk thread in male Sprague-Dawley rats under enflurane anesthesia. NGFcontents were measured by a two-site immunoassay based on a protocol provided byBoehringer Mannheim. NGF contents in DRGs which disconnected from peripheral targettissues (left L5 and L6) and DRGs which kept a connection to peripheral nerves (left L3and L4, right L3 to L6) did not change significantly from control values. Left L5 andL6 spinal nerves distal to the ligation had higher NGF contents compared with controlvalues, whereas proximal segments had lower NGF contents. Unlesioned sites (rightL3-6, left L3, 4 spinal nerves) did not show any significant changes. Systemicinjection of NGF or 4-methylcatechol which enhances the NGF production in peripheraltissues did not change the behavioral signs of peripheral neuropathy. However, directlyapplied NGF on injured nerves enhanced the behavioral signs of spontaneous pain.Peripheral nerve injury leads to decrease in substance P-like immunohistochemicalstaining and increase in GAP-43 immunohistochemical staining in ipsilateral dorsal horn.Decreased SP immunostaining was restored by administration of NGF.Increased amounts of NGF in distal segments of injured spinal nerves may bethought as an accumulation of retrogradely transported NGF. And it is supposed thatthe maintenance of NGF contents in DRGs which lost peripheral connection reflect denovo synthesis after nerve injury. Exogenouly administered NGF augments the painbehavior, especially spontaneous pain, whereas it reverses the decreased SPimmunostaining in dorsal horn. These results suggest that NGF has dual effects onthe changes following peripheral nerve injury. Caution is needed to interpret theresults of morphological markers in relation to pain and further study is needed toclarify the relationship between neuropeptides and pain.

목차 Contents

• 서 론...7
• 실험방법...10
• 결 과...14
• 고 찰...25
• 참고문헌...28