보고서 정보
주관연구기관 |
삼진제약(주) Samjinpharm Co. Ltd |
연구책임자 |
조의환
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참여연구자 |
정순간
,
정연복
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발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2000-05 |
주관부처 |
보건복지부 |
사업 관리 기관 |
삼진제약중앙연구소 |
등록번호 |
TRKO200200022580 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
SJ-3366.HIV-1.HIV-2.병용요법.attachment.SCID mice.bioavaility.SJ-3366.HIV-1.2.combination.attachment.SCID mice.bioavailability.
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초록
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SJ-3366은 1nM 이하 농도에서 HIV-1의 복제를 저해하고, 그 치료지수는 4,000,000 이상이었다. 그리고 다른 모든 정리된 cell에서도 효능과 독성은 일정하였다. SJ-3366은 SI, NSI, monocyte-tropic과 clade virus strain들에서 HIV-1에 대하여 동등하게 나타났다. 다른 비핵산계 역전사전이 효소 저해제 들과는 다르게 SJ-3366은 약 150nM에서 HIV-2를 저해하였고, 그 치료지수는 약 20,000이었다. 대부분의 비핵산계 역전사전이 효소 저해제 들은 RT의 Y181C, K
SJ-3366은 1nM 이하 농도에서 HIV-1의 복제를 저해하고, 그 치료지수는 4,000,000 이상이었다. 그리고 다른 모든 정리된 cell에서도 효능과 독성은 일정하였다. SJ-3366은 SI, NSI, monocyte-tropic과 clade virus strain들에서 HIV-1에 대하여 동등하게 나타났다. 다른 비핵산계 역전사전이 효소 저해제 들과는 다르게 SJ-3366은 약 150nM에서 HIV-2를 저해하였고, 그 치료지수는 약 20,000이었다. 대부분의 비핵산계 역전사전이 효소 저해제 들은 RT의 Y181C, K103N, Y188C 아미노산 변화를 갖고 있는 HIV-1 strain에서 활성을 잃어버리듯이 SJ-3366의 존재하에서 단기간 동안 배양한 후에 RT에서 Y181C 아미노산 변화가 일어났다. 다른 HIV 약물들과의 병용요법에서 ddI는 synergistic interaction을 갖고 있었고, 실험한 모든 다른 약물들도 additive interaction을 하고 있었다. 병용요법으로 인한 antagonism 또는 synergistic toxicity는 관찰되지 않았다. SJ-3366은 enzyme assay에서 복합된 저해 작용기전을 갖는 $K_{i}$값이 2.7과 3.8nM로 나타났다. SJ-3366은 HIV-2의 역전사전이 효소를 저해하지 못하고 HIV-1 specific 하게 작용하였다. SJ-3366은 SIV에서는 활성이 없었다. v은 다른 비핵산계 역전사전이 효소 저해제 들과는 다르게 HIV-1 virus attachment($EC_{50}$=10nM)를 저해하였다.. 그러므로 HIV-2에 활성을 나타내는 것도 attachment를 저해하는 것에 기인하는 것으로 생각된다. SJ-3366은 다양한specific chemokine receptor-expressing cell line을 이용하여 실험한 결과 헤120/CD4의 interaction을 저해하지 않았을 뿐만 아니라 바이러스 사멸도 일어나지 않았다. SJ-3366은 virus와 target cell에 attachment가 일어난 후에 형성되는 intermediate를 저해하는 것으로 생각된다. SCID-hu-PBL-mice를 이용한 in vivo 실험에서 SJ-3366은 100㎎/㎏/day와 200㎎/㎏/day에서 PCR analysis로 분석한 결과 virus가 현저하게 감소되었다. 200㎎/㎏/day로 투여한 SCID mice에서 급성독성, 아급성 독성은 관찰되지 않았다. SJ-3366의 pharmacokinetic과 bioavailability 연구를 위하여, $^{14}C$ labeled SJ-3366을 합성하였다. SJ-3366은 P.O. 투여에서 bioavailability가 약 24%로 나왔다.
Abstract
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SJ-3366 inhibits HIV-1 replication at concentrations below 1nM and exhibits a therapeutic index of greater than 4,000,000. The efficacy and toxicity are consistent when evaluated in established or fresh human cells and the compound is equipotent against all strains of HIV-1 evaluated, including SI,
SJ-3366 inhibits HIV-1 replication at concentrations below 1nM and exhibits a therapeutic index of greater than 4,000,000. The efficacy and toxicity are consistent when evaluated in established or fresh human cells and the compound is equipotent against all strains of HIV-1 evaluated, including SI, NSI, monocyte-tropic and clade virus strains. Distinct from other members of the pharmacologic class of NNRTIs, SJ-3366 inhibited HIV-2 at a concentration of approximately 150nM and exhibited a therapeutic index of nearly 20,000. Typical of most NNRTIs, the compound lost activity when challenged with HIV-1 strains possessing Y181C, K103N and Y188C amino acid change in the RT and yielded virus with a Y181C amino acid change in the RT after a short time of culture in the presence of the compound. Combination anti-HIV assays indicated an additive interaction with all tested compounds with the exception of ddI, where a synergistic interaction was observed. No antagonism or synergistic toxicity was observed. Biochemically, SJ-3366 exhibited a $K_{i}$ value of 2.7nM and 3.8nM in replicate assays with a mixed mechanism of inhibition. SJ-3366 was specific for HIV-1 and did not inhibit HIV-2 reverse transcriptase. SJ-3366 was inactive against SIV. Unlike other NNRTIs, SJ-3366 inhibited HIV-1 virus attachments($EC_{50}$ = 10nM). The potent activity of SJ-3366 against HIV-2 was also suggestive of the ability of the compound the inhibit attachment. The experiments utilizing various chemokine receptor-expressing cell lines showed that SJ-3366 did not inhibit the interaction of gp120/CD4, nor was it virucidal. Therefore SJ-3366 may interfere with HIV-1 entry via and intermediate target formed after virus-cell attachment has occurred. In the study of in vivo SCID-hu-PBL-mice, SJ-3366 shows a marked reduction in virus by PCR analysis in the 100- and 200㎎/㎏/day, No toxicity was observed in acute or subacute studies in SCID mice up to 200㎎/㎏/day. To determine the pharmacokinetic parameter and their bioavailability of SJ-3366, the $^{14}C$-labeled SJ-3366 was synthesized by ViTrax Company. The results for the bioavailability of SJ-3366 were approximately 24% for P.O. administrations.
목차 Contents
- 총괄연구개발과제 연구결과...6
- 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...6
- 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과...10
- 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...84
- 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...86
- 5. 총괄연구개발과제의 활용계획...91
- 6. 첨부서류...93
- 제2세부연구개발과제 연구결과 (세부과제별로 작성)...101
- 1. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...102
- 2. 제2세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...103
- 3. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...108
- 4. 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...129
- 5. 제2세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...131
- 6. 제2세부연구개발과제의 활용계획...132
- 7. 참고문헌...133
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