보고서 정보
주관연구기관 |
동부한농화학(주) DongBu Hannong Chemical.Co.Ltd |
연구책임자 |
최인영
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참여연구자 |
송동근
,
서홍원
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발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2001-05 |
주관부처 |
보건복지부 |
과제관리전문기관 |
동부한농화학(주) DongBu Hannong Chemical. Co., Ltd |
등록번호 |
TRKO200300000665 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
패혈증.LPS.TNF.CLP.Sepsis.LPS.TNF.CLP.
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초록
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패혈증은 박테리아 감염에 의하여 전신적인 과도한 염증반응 및 장기의 기능상실로 이어지며 사망률이 35-50%로 미국에서만 매년 10-30만명에 이르는 생명을 앗아가는 치명적인 질환이다. 그러나 아직까지 감염을 치료하는 보조적인 요법만 있을 뿐 효과적인 치료제가 아직 개발되어 있지 않은 상황이다. 패혈증의 새로운 치료제 개발은 박테리아 독소를 중화 혹은 염증 매개물질을 저해하는 전략을 바탕으로 하고 있다.
TNF는 패혈증의 병리현상에 중심적인 역할을 하고 있으며, TNF 저해제는 관절염과 같은 염증질환의 임상연구와 패혈증 동물모
패혈증은 박테리아 감염에 의하여 전신적인 과도한 염증반응 및 장기의 기능상실로 이어지며 사망률이 35-50%로 미국에서만 매년 10-30만명에 이르는 생명을 앗아가는 치명적인 질환이다. 그러나 아직까지 감염을 치료하는 보조적인 요법만 있을 뿐 효과적인 치료제가 아직 개발되어 있지 않은 상황이다. 패혈증의 새로운 치료제 개발은 박테리아 독소를 중화 혹은 염증 매개물질을 저해하는 전략을 바탕으로 하고 있다.
TNF는 패혈증의 병리현상에 중심적인 역할을 하고 있으며, TNF 저해제는 관절염과 같은 염증질환의 임상연구와 패혈증 동물모델 등에서 효과가 이미 확인되었다. 따라서 TNF를 target으로 하여 저분자 유기화합물의 새로운 패혈증 치료제를 개발하고자 본 연구를 시작하였으며, 전임상 후보물질을 도출하는 것을 목표로 하고 있다. 천연물에서 유래한 lead 화합물을 기초로 lead 화합물의 구조적 다양성을 확대하고자 약 360종에 달하는 다양한 화합물들을 설계하고 합성하였다. 이들 화합물들의 활성은 No assay 등 in vitro 시험 및 LPS와 TNF에 의해 유도되는 패혈증모델과 CLP 모델에서 시험하였으며, 우수한 약효가 확인된 DBM-588, 622, 1031, 1038을 포함하는 수 종의 후보물질을 확보하였다. 확보한 물질에 대한 급성독성 시험을 수행한 결과 DBM-1031이 독성이 낮은 가장 우수한 물질로 확인되었으나, 대사 및 혈장에서의 안정도 문제가 있어 약동력학적 측면에서 적절치 않음이 판명되었다.
따라서 DBM-1031이 대사적 안정도를 개선하기 위한 일련의 연구에서 우수한 활성을 보인 DBM-1065를 최종 도출하여 현재 대사적 안정도 및 약동력학 연구가 진행중이다. 기전연구는 패혈증과 관련된 다양한 in vitro 및 in vivo 모델에서 1차 후보물질인 DBM-588과 DBM-1031의 작용기전을 밝히기 위해 수행되었다. 이들 후보물질은 염증반응과 관련되며 TNF에 의해 유도되는 세포내 signaling 경로인 NO 생성, AP-1과 NFκB와 같은 전사인자들의 결합, ERK의 인산화, IL-8 유리, TNF에 의해 유도되는 PGE2 생성 등을 선택적으로 저해함으로 기대하는 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
이상과 같은 연구결과를 바탕으로 하여, 진행중인 DBM-1065의 PK 시험 등을 포함한 추가적인 연구를 통해 전임상 최종후보물질을 곧 도출할 수 있을 것이며, 도출된 후보물질은 염증반응에서 TNF와 연관된 세포내 신호전달 경로를 선택적으로 차단하는 TNF 저해제로 특이성을 가지고 있어 패혈증 치료제로서 나아가서는 항염증 치료제로 성공적으로 개발될 수 있으리라 확신하며, 신약개발, 산업, 경제에 미치는 파급효과 또한 지대하리라 본다.
Abstract
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Sepsis, a bacterial infection of the bloodstream, set off a complex chain of chemical reactions that lead to excessive inflammation and organ failure. It is a fatal for 35-50% of sufferers, claiming approximately 100,000-300,000 deaths in the United States. Currently, treatment is limited to attempt
Sepsis, a bacterial infection of the bloodstream, set off a complex chain of chemical reactions that lead to excessive inflammation and organ failure. It is a fatal for 35-50% of sufferers, claiming approximately 100,000-300,000 deaths in the United States. Currently, treatment is limited to attempts to manage the infection and supportive therapy. The development of new drugs to treat sepsis has been based on neutralizing bacterial toxins and host-derived mediators of inflammation.
Tumor necrosis factor (TNF) plays central role in the pathophysiologic state of sepsis. Anti-TNF-based therapies have shown to be effective in tissue-restricted inflammation such as rheumatoid arthritis, and provide protection in LPS-induced sepsis model. Hence, we have set up to develop a new anti-sepsis agent based on small organic molecule targeting for TNF-α blocking activity. The goal of this project is to fix a preclinical candidate compound for further development.
We have designed and synthesized a vari ety of compounds (360 compounds) based on the lead compound derived from natural product in order to expand structural diversity of the lead compounds. Their biological activities were evaluated in various in vitro and in vivo models such as NO (nitric oxide) releasing activity and LPS- and TNF-α induced sepsis model and finally in CLP (cecum ligation puncture) model. Then, acute toxicity studies were carried out for compounds shown to be effective which include DBM-588, 622, 1031, 1038. Among them DBM-1031 was the best demonstrating good biological activity and low toxicity. However, its pharmacokinetic profile was not appropriate because of its metabolic and serum instability. Then we further proceeded structural modification, which leads to DBM-1065 with good activity. Currently, its metabolic stability and pharmacokinetic profile is under evaluation.
The mechanism study was carried out in order to reveal mode of action of DBM-588 and DBM-1031 as primary candidates using various sepsis-related in vitro and in vivo models.They have shown to be quite specific for blocking the TNF-α induced signaling pathway including NO generation, AP-1 and NFκB transcription factor binding, ERK phosphorylation, IL-8 release and TNF-induced PGE2 release, which are related to inflammatory process.
From these results, we strongly believe that final candidate compound derived from some additional study will be unique in terms of its mode of action, blocking specifically TNF-α related signaling in the inflammatory process, and hence be successfully developed as an anti-sepsis as well as other anti-inflammatory agents, which will eventually give strong impacts on drug development technology, industry and economy.
목차 Contents
- 총괄연구개발과제 연구결과...8
- 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...8
- 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과...12
- 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...16
- 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...18
- 5. 총괄연구개발과제의 활용계획...21
- 6. 첨부서류...21
- 제1세부연구개발과제 연구결과...22
- 1. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...23
- 2. 제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...26
- 3. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...29
- 4. 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...32
- 5. 제1세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...33
- 6. 제1세부연구개발과제의 활용계획...34
- 7. 참고문헌...34
- 제2세부연구개발과제 연구결과...35
- 1. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...36
- 2. 제2세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...37
- 3. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...38
- 4. 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...50
- 5. 제2세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...52
- 6. 제2세부연구개발과제의 활용계획...53
- 7. 참고문헌...54
- 제3세부연구개발과제 연구결과...57
- 1. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...58
- 2. 제3세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...58
- 3. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...61
- 4. 제3세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...88
- 5. 제3세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...91
- 6. 제3세부연구개발과제의 활용계획...92
- 7. 참고문헌...93
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