초록 ▼

◆ 연구목표
본 연구의 목표는 중추신경계 신경세포의 사멸 및 퇴행의 신호전달 기전을 연구하여 퇴행성 뇌신경질환의 병태생리적 발병기전을 규명하고 이를 바탕으로 사전 발병 예측 및 조기 진단이 가능한 혁신적인 분자생물학적 진단방법 개발과 알츠하이머 치매의 여러 가지 in vivo, in vitro 질환모델 확보, 새로운 예방 및 치료기술을 개발함에 있다. 아울러 정신분열병, 우울증, 물질중독 등 대표적인 정신질환의 유전적, 신경화학적, 생물학적 발병원인을 규명하고 새로운 진단기술 개발과 예방 및 치료의 기반기술의 확충을 목표로 한

◆ 연구목표
본 연구의 목표는 중추신경계 신경세포의 사멸 및 퇴행의 신호전달 기전을 연구하여 퇴행성 뇌신경질환의 병태생리적 발병기전을 규명하고 이를 바탕으로 사전 발병 예측 및 조기 진단이 가능한 혁신적인 분자생물학적 진단방법 개발과 알츠하이머 치매의 여러 가지 in vivo, in vitro 질환모델 확보, 새로운 예방 및 치료기술을 개발함에 있다. 아울러 정신분열병, 우울증, 물질중독 등 대표적인 정신질환의 유전적, 신경화학적, 생물학적 발병원인을 규명하고 새로운 진단기술 개발과 예방 및 치료의 기반기술의 확충을 목표로 한다.
◆ 연구내용 및 방법
퇴행성뇌질환 연구로는 알쯔하이머 치매에 관련된 tau, PKC 활성화, caspase-12, C단 단백질, $wnt/{\eta}$-catenin을 통한 신경세포 사멸기전 및 신호전달체계를 규명하여 알쯔하이머 치매의 분자적 병인기전 규명과 okadaic acid에 의한 신경퇴행 모델 개발, BAI-AP4 promoter를 이용한 뇌피질, 해마신경세포 특이적 치매 동물모델 개발, 항산화 물질인 ferulic acid 및 BDNF와 PDGF 등 신경성장인자의 adenovirus vector를 이용한 새로운 치매 치료제 개발, 기타 헌팅톤병, 근위축성 경화증, prion disease에 대한 병인기전, 신호적 전달체계 규명 및 유전적 요인 연구 등을 포함한다. 정신질환 연구로는 정신분열병 관련 유전자의 새로운 SNP 발굴 및 pharmacogenomics 연구와 공격성 예측인자 연구, 우울증 동물모델에서 신경가소성적 변동에 관한 연구, 알코올, 니코틴, 메스암페타민, DM, NB, cocaine 등의 중독 및 신경독성 기전 연구 등을 수행하였다.
◆ 연구결과
1. 퇴행성뇌질환 관련 신경세포의 사멸 및 퇴행의 신호전달 기전 규명하였다. (1) AD에서 NFT의 주성분인 Tau에 의한 신경세포사멸을 규명하고 이외에 $A{\beta}$ 독성과 관련하여 calsenilin, E2S 등 신호전달기작을 추가로 밝혔다. (2) AD와 밀접한 연관성이 있는 caspase-12의 생화학적 특성과 caspase-12와 다른 caspase (caspase-3, -7)와의 연관관계를 규명하였다. 3) $A{\beta}$와 PKC 활성화와의 상관관계, $A{\beta}$의 응집정도 및 PKC 활성화 및 이에 동반하는 신경세포 사멸의 상관관계를 규명하였다. 4) C단 단백질은 면역세포 활성화하여 만성 염증를 유도하며 이 과정에서 다량 생산되는 $TNF-{\alpha}$dp 의한 간접적인 신경독성 기전과 PGE2의 신경세포 보호기전을 규명하였다. 5) AD의 형성에 결정적인 역학을 할 것으로 제시되고 있는 Wnt 신호전달체계가 신경세포의 분화 및 세포사 과정에서의 역학을 규명하였다.
2. AD의 연구모델를 개발하였으며, 진단 및 치료예방에 기초가 되는 자료를 제공하였다. (1) 뇌조직 특이적인 BAI1-AP4 promoter를 이용하여 APP(695swe)과 presenilin 1(M146V)이 동시에 과발현된 transgenic mouse를 제작하였으며 조직학적으로 치매 동물모델임을 확인하였따. (2) Okadaic acid로 유도된 신경퇴화 모델에서 tau 단백질의 인산화를 수반한 세포사멸과정이 AD와 매우 유사함을 보여 AD의 in vitro 연구모델로 가능함을 제시하였다. (3) Probable AD 환자의 임상, 생화학적 database와 DNA bank를 만들어 AD 연구에 효율적으로 사용할 수 있는 여건을 확립하였고, $A{\beta}$의 분해에 관여하는 peptidase X의 genotype이 AD와 관련이 있음을 밝혔다. 또한 AD 환자들이 말초 림프구 세포에서 G1/S기의 세포주기 조절 이상이 진행하고 있음을 밝혔다. (4) Ferulic acid는 Aβ에 의한 oxidative stress에 기인한 뇌의 산화적변성과 염증반(5) 치매모델마우스를 만들고 PDGF와 BDNG adenovirus 신경간세포를 넣어 이식하였을 때 신경재생이 촉진되였으며 행동학적으로 공간 지각력과 기억력이 크게 향상되었음을 확인하였다. (6) Astrocyte에서 분비되는 수용성물질이 microglia의 활성화를 억제하며, 활성화된 microglia는 신경세포와의 상호작용에 의해 IL-13을 분비하여 염증매개물질의 발현을 조절하거나 COX-2 발현을 증가시켜 microglia의 세포사를 유도함을 규명하였다.
3. 헌팅톤병, ALS, CJD 연구를 통하여 기초 및 임상연구의 기초 자료를 확보하였다.
4. 정신분열병의 분자유전학적 요인들을 규명하고자 임상정보를 규격화하고, DNA를 확보하였다.
5. 우울증 동물모델(Chroni Mild Stree, CMS)에서 반복적 스트레스에 의해 해마 신경전구세포의 생존률이 저하하였고, 시상하부 PVN 부위의 GR, galanin, dorsal raphe nucleus 부위의 TH 발현의 변동을 관찰하여 우울증 동물모델에서 신경펩타이드와 교감신경계의 가소성적 변동과 이에 미치는 항우울제의 효과를 규명하였다.
6. 알코올 의존 환자들의 ADH2와 ADH3 유전자에서 새로 발견된 15개의 SNP는 알코올 의존과 강한 연관을 보이는 것을 확인하였다.

Abstract ▼

◆ Purpose
The present studies are aimed to understand molecular mechanism of pathogenesis of neurodegenerative diseases such as Alzheimer′s disease (AD), Huntington disease (HD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Crutzfeld-Jacob disease (CJD), psychiatric diseases, schizophrenia, depression

◆ Purpose
The present studies are aimed to understand molecular mechanism of pathogenesis of neurodegenerative diseases such as Alzheimer′s disease (AD), Huntington disease (HD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Crutzfeld-Jacob disease (CJD), psychiatric diseases, schizophrenia, depression, and substance (alcohol, nicotine methamphetamine) addiction using genetic and molecular and cellular biological tools. The purpose of studies also include production of in vivo and in vitro Alzheimer′s disease model, and finally development of new diagnostic and therapeutic agents (techniques).
◆ Results
1. Studies on neuronal cell death and its signaling pathway in neurodegenerative diseases.(1) We found that tau, a main component of neurofibrillary tangle in AD, induces neuronal cell death. Also, we elucidated the role of calsenilin, and E25 in cellular signaling. pathways in AD. (2) We characterized caspase-12 and its interaction or relationship with other caspases (3 or 7) in AD. (3) Aβ physically interacts with and activates PKC, thereby triggering neuronal cell death. (4) C-terminal protein contributes to activate immune cells to cause inflammation. In this process $TNF-{\alpha}$ and PGE2 were released. We have shown that $TNF-{\alpha}$ induces neuronal cell death while PGE2 has the protective effect from cell death. (5) Wnt signaling pathway, which directly links the plaque-producing amyloid system, plays a pivotal role in neuronal cell differentiation and cell death.
2. Development of in vivo and in vitro AD ,model, and methods for its diagnostics, prevention and therapy. (1) Double transgenic mice expressing APP (695swe) and presenilinl (M146V) were produced using promoter BAI1-AP4 gene which is highly expressed in adult, brain. (2) Treatment of neuronal cells with okadaic acid, a phosphatase inhibitor, induced phospborylation of tau and cell. death as seen in AD, which could be used as in vitro model of AD. (3) We obtained clinical and biochemical data as well as set DNA bank for probable AD patients. We identified GG genotype of a peptidase X as an AD-asoociated SNP and found that expression is changed when G is switched to C. Also we found aberrant cell cycle of lympocytes in AD. (4) Oxidative damage and inflammatory response in brain by Aβ are inhibited by treatment of ferulic acid. (5) Transplantation of neural stem cells infected with recombinant. adenovirus with PDGF and BDNF genes into AD model mouse promotes neuronal regeneration and its memory. (6) A soluble factor secreted from astrocyte activates microglia and IL-13 from activated microglia regulates inflammatory mediators and increases expression of cox -2, which in turn, induces cell death of microglia.
3. Studies on pathogenesis of HD, ALS or CJD.
4. Studies on Schizophrenia
5. Studies on Depression
6. Studies on substance addiction.

목차 Contents

• Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과...16
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...16
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과...38
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...42
• 4. 사업화 목표 달성도 및 계획...49
• 5. 총괄연구개발과제의 연구성과...49
• 6. 연구개발결과의 파급효과...134
• 7. 첨부서류...135
• Ⅲ. 세부연구개발과제 연구결과...136
• 1) 제 1 세부연구개발과제 연구결과...136
• 1. 제 1 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...137
• 2. 제 1 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...139
• 3. 제 1 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과...139
• 4. 제 1 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...144
• 5. 제 1 세부연구개발과제의 연구성과...145
• 6. 참고문헌...149
• 2) 제 2 세부연구개발과제 연구결과...150
• 1. 제 2 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...151
• 2. 제 2 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...152
• 3. 제 2 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...155
• 4. 제 2 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...159
• 5. 제 2 세부연구개발과제의 연구성과...160
• 6. 참고문헌...166
• 3) 제 3 세부연구개발과제 연구결과...167
• 1. 제 3 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...168
• 2. 제 3 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...168
• 3. 제 3 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...168
• 4. 제 3 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...171
• 5. 제 3 세부연구개발과제의 연구성과...172
• 6. 참고문헌...177
• 4) 제 4 세부연구개발과제 연구결과...178
• 1. 제 4 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...179
• 2. 제 4 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...180
• 3. 제 4 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...181
• 4. 제 4 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...184
• 5. 제 4 세부연구개발과제의 연구성과...185
• 6. 참고문헌...189
• 5) 제 5 세부연구개발과제 연구결과...190
• 1. 제 5 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...191
• 2. 제 5 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...193
• 3. 제 5 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...194
• 4. 제 5 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...200
• 5. 제 5 세부연구개발과제의 연구성과...201
• 6. 참고문헌...207
• 6) 제 6 세부연구개발과제 연구결과...208
• 1. 제 6 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...209
• 2. 제 6 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...210
• 3. 제 6 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과...211
• 4. 제 6 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...218
• 5. 제 6 세부연구개발과제의 연구성과...219
• 6. 참고문헌...222
• 7) 제 7 세부연구개발과제 연구결과...225
• 1. 제 7 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...226
• 2. 제 7 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...228
• 3. 제 7 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...228
• 4. 제 7 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...232
• 5. 제 7 세부연구개발과제의 연구성과...234
• 6. 참고문헌...238
• 8) 제 8 세부연구개발과제 연구결과...239
• 1. 제 8 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...240
• 2. 제 8 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...242
• 3. 제 8 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...244
• 4. 제 8 세부연구개발과제의 연구결과 연구성과...250
• 6. 참고문헌...259
• 9) 제 9 세부연구개발과제 연구결과...261
• 1. 제 9 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...262
• 2. 제 9 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...264
• 3. 제 9 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...266
• 4. 제 9 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...272
• 5. 제 9 세부연구개발과제의 연구성과...273
• 6. 참고문헌...279
• 10) 제 10 세부연구개발과제 연구결과...280
• 1. 제 10 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...281
• 2. 제 10 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...284
• 3. 제 10 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...286
• 4. 제 10 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...290
• 5. 제 10 세부연구개발과제의 연구성과...293
• 6. 참고문헌...299
• 11) 제 11 세부연구개발과제 연구결과...300
• 1. 제 11 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...301
• 2. 제 11 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...305
• 3. 제 11 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...309
• 4. 제 11 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...334
• 5. 제 11 세부연구개발과제의 연구성과...336
• 6. 참고문헌...352
• 12) 제 12 세부연구개발과제 연구결과...355
• 1. 제 12 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...356
• 2. 제 12 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...357
• 3. 제 12 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...360
• 4. 제 12 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...365
• 5. 제 12 세부연구개발과제의 연구성과...367
• 6. 참고문헌...385
• 13) 제 13 세부연구개발과제 연구결과...389
• 1. 제 13 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...390
• 2. 제 13 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...395
• 3. 제 13 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...397
• 4. 제 13 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...404
• 5. 제 13 세부연구개발과제의 연구성과...405
• 6. 참고문헌...420
• 14) 제 14 세부연구개발과제 연구결과...421
• 1. 제 14 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...422
• 2. 제 14 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...426
• 3. 제 14 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...427
• 4. 제 14 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...433
• 5. 제 14 세부연구개발과제의 연구성과...434
• 6. 참고문헌...436
• 15) 제 15 세부연구개발과제 연구결과...438
• 1. 제 15 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...439
• 2. 제 15 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...442
• 3. 제 15 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...445
• 4. 제 15 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...451
• 5. 제 15 세부연구개발과제의 연구성과...452
• 6. 참고문헌...459
• 16) 제 16 세부연구개발과제 연구결과...460
• 1. 제 16 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...461
• 2. 제 16 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...462
• 3. 제 16 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...465
• 4. 제 16 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...473
• 5. 제 16 세부연구개발과제의 연구성과...476
• 6. 참고문헌...486
• 17) 제 17 세부연구개발과제 연구결과...487
• 1. 제 17 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...488
• 2. 제 17 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...491
• 3. 제 17 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...493
• 4. 제 17 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...497
• 5. 제 17 세부연구개발과제의 연구??발과제 연구결과...505
• 1. 제 18 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...506
• 2. 제 18 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...509
• 3. 제 18 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...511
• 4. 제 18 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...516
• 5. 제 18 세부연구개발과제의 연구성과...517
• 6. 참고문헌...524
• 19) 제 20 세부연구개발과제 연구결과...525
• 1. 제 20 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...526
• 2. 제 20 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...528
• 3. 제 20 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...530
• 4. 제 20 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...530
• 5. 제 20 세부연구개발과제의 연구성과...532
• 6. 참고문헌...536
• 20) 제 21 세부연구개발과제 연구결과...537
• 1. 제 21 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...538
• 2. 제 21 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...540
• 3. 제 21 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...545
• 4. 제 21 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...546
• 5. 제 21 세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...547
• 6. 참고문헌...552
• 21) 제 22 세부연구개발과제 연구결과...555
• 1. 제 22 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...556
• 2. 제 22 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...560
• 3. 제 22 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...564
• 4. 제 22 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...575
• 5. 제 22 세부연구개발과제의 연구성과...577
• 6. 참고문헌...584
• 22) 제 23 세부연구개발과제 연구결과...587
• 1. 제 23 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...588
• 2. 제 23 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...591
• 3. 제 23 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과...593
• 4. 제 23 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...598
• 5. 제 23 세부연구개발과제의 연구성과...600
• 6. 참고문헌...604
• 23) 제 24 세부연구개발과제 연구결과...605
• 1. 제 24 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...606
• 2. 제 24 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 및 성과...606
• 첨부서류 - 부록...617