초록 ▼

관동맥형성술 (PTCA)은 관상동맥 질환자들에 있어 임상에서 치료적 선택으로 아주 중요하다 그러나 수술후 6개월 이내에 수술 동맥부위에서 재협착이 $57\%$ 다시 일어나는 것이 큰 문제점을 지니고 있다. 본 과제의 최종 목표는 PTCA후 재협착이 유발되는 경동맥 찰과에 따른 내막비후동물모델계에서 한약방제의 내막비후 억제 효과를 검토함과 동시에 내막비후에 관련된 억제 메카니즘을 밝히는데 있다. 경동맥의 협착동물모델을 작제하기 위하여 흰쥐의 우측 장골동맥에 balloon catheter를 삽입후 경동맥까지 진전 시

관동맥형성술 (PTCA)은 관상동맥 질환자들에 있어 임상에서 치료적 선택으로 아주 중요하다 그러나 수술후 6개월 이내에 수술 동맥부위에서 재협착이 $57\%$ 다시 일어나는 것이 큰 문제점을 지니고 있다. 본 과제의 최종 목표는 PTCA후 재협착이 유발되는 경동맥 찰과에 따른 내막비후동물모델계에서 한약방제의 내막비후 억제 효과를 검토함과 동시에 내막비후에 관련된 억제 메카니즘을 밝히는데 있다. 경동맥의 협착동물모델을 작제하기 위하여 흰쥐의 우측 장골동맥에 balloon catheter를 삽입후 경동맥까지 진전 시킨후, 풍선을 확장시켜 풍선에 생리식염수를 충진시킨후 전후로 balloon을 이동시키면서 동맥 내막의 내피를 탈리시켜 유발하였다. 순환기계에 유용하다고 생각되는 7개의 한약방제를 선택하여 풍선확장술을 시행하고 40일간 약물을 투여한 결과, 삼황사심탕, 반하사심탕, 계지홍화탕에서 풍선확장술후 내막의 비후를 유의하게 억제하는 결과가 얻어졌다. 다음으로 억제 작용이 강하게 나타난 삼황사심탕에 혈관이완제로 사용되고 있는 isosorbide mononitrate를 첨가한 복합처방을 작제하여 SSTI 100,200,400 mg/kg의 용량으로 시험한 결과, SSTI는 2주, 4주에 있어 농도의존적으로 혈관 내막의 비후 지표인 내막면적/중막면적의 비(I/Mratio)와 협착률(stenosis rate)를 유의하게 억제시켰으며, 이와 관련하여 SSTI는 수술부위 경맥 적출 조직에 있어 MMP-2및 MMP-9의 발현을 억제한 결과가 in vivo실험에서 얻어졌다. 이러한 결과에서 본 연구자는 관심이호방을 변형한 새로운 처방(MMX)을 구성하여 실험하였다. MMX는 단삼, 홍화, 목단피, 작약, 강진향으로 구성된 방제이다. MMX 또한 풍선확장술후 4주간 투여한 결과 I/M ratio, stenosis rate가 유의하게 억제 하였으며, MMP-2와 MMP-9도 억제하는 결과가 얻어졌다. 이러한 유용 신한약방제의 소재를 찾기 위한 일환으로 하엽및 연근을 이용한 고지혈 및 동맥경화 감응 Bio FIB 햄스터에서 혈관질환 유용성을 검토한 결과 하엽은 혈중, 간장중의 총콜레스테롤 수치를 유의하게 억제하였다. 이러한 결과는 대동맥 조직의 지방염색 실험에서도 동일한 결과가 나타났다. 연근은 인체평활근세포가 분비하는 MMP-2, MMP-9의 활성을 억제하여 평활근세포의 유주를 감소시켰으며, 또한 평활근세포의 증식을 억제하는 결과가 나타났다. 결론적으로 본 연구는 SSTI, MMX가 PTCA후 혈관협착을 방어하는 약물로서 임상적으로 개발되기를 기대한다.

Abstract ▼

Percutaneous transluminal coronary angioplasty(PTCA) is an important therapeutic option in the treatment of patients with coronary artery disease. However, a problem with this balloon catheter method remains the restenosis of artery occurring within the first 6 months after the procedure in $ 5

Percutaneous transluminal coronary angioplasty(PTCA) is an important therapeutic option in the treatment of patients with coronary artery disease. However, a problem with this balloon catheter method remains the restenosis of artery occurring within the first 6 months after the procedure in $ 57\% $ of patients. The final goal of this study is to investigate anti-stenosis effects and elucidate related mechanism of TKFs on intimal thickening in rat carotid artery induced by balloon endothelial denudation, an animal model of restenosis after PTCA. At first, we examined the effects of traditional Korean formulations (TKF). For the stenosis of common carotid artey, the right iliac artery of rats was cannulated with a balloon catehetr and the balloon was inflated with saline and rotated while pulling it back through the common carotid to denude the vessel of endothelium. Among the selected 7 TKFs, Samhwangsasim-tang, Banhasasim-tang, Keigihonghwa-tang significantly inhibited the intimal thickening 40 days after endothelial denudation. And then, we tried to inhibitory actions of containing isosorbide mononitrate of Samhwangsasim-tang (SSTI) on balloon denudation model. SSTI was inhibited the I/M ratio and stenosis rate on 2 wks and 4 wks in dose dependently manner. In addition, SSTI is inhibited the pro MMP-2 and MMP-9 expression in vivo gelatin zymography and western blotting by using aorta extracts on 2 wks and 4 wks. From the results, we are designed the new formulation (MMX). The MMX is modified of Kwansim-e-ho-bang, consisting of Salviae Miltiorrhizae Radix, Carthami Flos, Moutan Cortex Radicis, Paeoniae Radix Rubra, and Dalbergiae Odoriferae Lignum. The MMX have showed inhibitory effect to I/M ratio and stenosis rate in balloon injury model on 4 wks. In relation, MMX inhibited of MMP-2 and MMP-9 expression. A link to find the natural resources for preventing restenosis after PTCA, we examined the effects of Nelumbo nucifera leaves(NNL) on hyperlipidemic actions in Bio FIB hamster as a model for hyperlipidemia and atherosclerosis. NNL is reduced the lipid profiles and accumulating lipid in aorta arch. Also, Nelumbo nucifera root is inhibited to MMP-2 and MMP-9 production in various cell lines. In conclusion, we suggest that SSTI and MMX have profound anti-restenosis potential in balloon angioplasty model, suggesting that these formulations can be developed clinically used as drug to prevent after PTCA.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 목차 ... 3
• I. 연구개발결과 요약문 ... 4
• 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• II. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 6
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 10
• 3. 총괄연군개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 27
• 4.사업화 목표 달성도 및 계획(개발과제만 해당) ... 29
• 5. 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 29
• 6. 연구개발결과의 파급효과 ... 43
• 7. 첨부서류 ... 44