초록 ▼

약물대사 및 수송에 관여하는 유전자변이가 고혈압치료제로 널리 사용되는 Angiotensin II 수용체 길항제중 losartan과 irbesartan의 약동학적 특징에 미치는 영향을 규명하여 적정약물용량을 설정하게 하고, 한국인의 약동학적 파라메타에 대한 정보를 제공하고자 하였다.
Losartan과 irbesartan은 다형성 효소인 CYP2C9에 의해 대사되며, losartan은 MDR1으로 coding되는 P-glycoprotein의 기질로 알려져 있다. 따라서 본 연구에서는 NDP1과 NDP1의 유전적 다형성이 losar

약물대사 및 수송에 관여하는 유전자변이가 고혈압치료제로 널리 사용되는 Angiotensin II 수용체 길항제중 losartan과 irbesartan의 약동학적 특징에 미치는 영향을 규명하여 적정약물용량을 설정하게 하고, 한국인의 약동학적 파라메타에 대한 정보를 제공하고자 하였다.
Losartan과 irbesartan은 다형성 효소인 CYP2C9에 의해 대사되며, losartan은 MDR1으로 coding되는 P-glycoprotein의 기질로 알려져 있다. 따라서 본 연구에서는 NDP1과 NDP1의 유전적 다형성이 losartan과 irbesartan의 약동학적 지표에 미치는 영향을 관찰하였다.
한국인에서의 CYP2C9과 MDR1의 각 유전형 분포도를 확인하기 위하여 358명의 피험자를 모집하여 유전형을 분석하였다. 그 중 CYP2C9(CYP2C9*1/*1, *1/*3 and *1/*13)과 MDR1(exon 21에서의 G2677T SNP과 exon 26에서의 C3435T SNP)의 유전형에 따라 피험자를 총 46명 모집하여 losartan과 irbesartan의 생체이용률시험을 실시하였다. 혈장과 요중 약물과 대사체의 농도는 HPLC를 이용하여 측정하였다.
358명의 한국인에서 CYP2C9*1/*1/*1, *1/*.3, *1/*13 genotype의 빈도는 각각 0.869, 0.120 and 0.011이었으며, CYP2C9*2, *4, *5 and *11 alleles는 관찰되지 않았다. CYP2C9*1/*3과 CYP2C9*1/*13의 유전형에서 CYP2C9*1/*1유전형에 비하여 losartan과 irbesartan의 $C_{max}$와 $AUC_{0-\infty}$ 및 반감기가 유의하게 증가하였으며, 제거율이 유의하게 감소하였다. MDR1의 exon 21에서의 G2677T SNP과 exon 26에서의 C3435T SNP에서는 TT/TT변이형과 GT/CT변이형이 GG/CC유전형(wild type) 보다 약물흡수률이 현저하게 높게 나타났다.
본 연구에서 유전자변이가 약물의 생체이용률에 미치는 영향을 확인함으로써, 차후 이러한 약물을 사용하기전 유전자변이 검사를 통하여 약용량을 조절하기 위한 정보를 얻었으며, 이를 통하여 약물사용의 안전성과 유효성을 증대 시킬 수 있을 것이다. 한국인의 유전형 분포에 대한 정보를 제공하고, 외국인과의 차이를 비교분석함으로써, 의약품의 평가에 필요한 자료를 제공하고, 한국인에서 유전적 다형성에 따른 약물반응 예측자료로 활용 할 수 있을 것이다.

Abstract ▼

The efficacy and toxicity of many drugs may be significantly affected by the genetic polymorphisms of drug metabolizing enzymes and drug transporters. Losartan and irbesatan are metabolized by polymorphic CYP2C9, and losartan has been suggested to be a substrate of P-glycoprotein, which is coded by

The efficacy and toxicity of many drugs may be significantly affected by the genetic polymorphisms of drug metabolizing enzymes and drug transporters. Losartan and irbesatan are metabolized by polymorphic CYP2C9, and losartan has been suggested to be a substrate of P-glycoprotein, which is coded by MDR1 gene. In this study, the effects of genetic polymorphisms of CYP2C9 and MDR1 on the pharmacokinetics of angiotensin II receptor antagonists were investigated.
358 healthy Korean subjects were recruited and genotyped for the variant alleles of CYP2C9 and MDR1 genes. Volunteers with different CYP2C9 genotypes (CYP2C9*1/*1, *1/*3 and *1/*13) and with different MDR1 genotypes for the G2677T SNP in exon 21 and the C3435T SNP in exon 26 were enrolled in the pharmacokinetic study. Losartan, its metabolite (E-3174) and irbesartan were analyzed by HPLC in plasma and urine samples collected up to 24 or 36 hours after drug intake. The distribution of the CYP2C9*1/*1/*1, *1/*3 and *1/*13genotypes were 0.869, 0.120 and 0.011, respectively. CYP2C9*2, *4, *5 and *11 alleles were not found in any of the studied subjects. In subjects with CYP2C9*1/*3 or CYP2C9*1/*13 allele, $C_{max}$ and $AUC_{0-{\infty}}$ of losartan and irbesartan were significantly greater, the half-life of losartan significantly longer and oral clearance significantly lower than those in subjects with CYP2C9*1/*1. Metabolic elimination of losartan and irbesartan is significantly decreased In subjects with CYP2C9*1/*3 or CYP2C9*1/*13 genotype. Oral absorption of losartan can be markedly increased in subjects with variants of MDR1 (GT/CT and TT/TT; G2677T/C3435T)

목차 Contents

• II. 총괄연구개발과제 연구결과...7
• 제 1 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...7
• 제 2 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법...10
• 제 3 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과...12
• 제 4 장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...16
• 제 5 장 총괄연구개발과제의 연구성과...22
• 제 6 장 기타중요변경사항...23
• 제 7 장 참고문헌...24
• 제 8 장 첨부서류...28
• 총괄 연구과제 요약...90