초록 ▼

한국인에서 약물대사효소(CYP2D6와 CYP2C19)의 유전자 변이에 따른 메토프로롤과 오메프라졸의 약동학적, 약력학적 특징에 미치는 영향을 규명하고, 한국인에서 약물대사효소의 유전형에 따른 약물대사효소 활성지표를 제공하고자 하였다.
CYP2D6와 CYP2C19의 한국인에서의 유전형과 일배체형을 분석하였으며, 각각의 지표 약물인 메토프로롤과 오메프라졸을 이용하여 유전자 변이에 따른 약동학적 및 약력학적 특성을 관찰하였다. 한국인 1151명을 대상으로 실시한 유전형 분석에서 CYP2D6*1, CYP2D6*2, CYP2D6*5,

한국인에서 약물대사효소(CYP2D6와 CYP2C19)의 유전자 변이에 따른 메토프로롤과 오메프라졸의 약동학적, 약력학적 특징에 미치는 영향을 규명하고, 한국인에서 약물대사효소의 유전형에 따른 약물대사효소 활성지표를 제공하고자 하였다.
CYP2D6와 CYP2C19의 한국인에서의 유전형과 일배체형을 분석하였으며, 각각의 지표 약물인 메토프로롤과 오메프라졸을 이용하여 유전자 변이에 따른 약동학적 및 약력학적 특성을 관찰하였다. 한국인 1151명을 대상으로 실시한 유전형 분석에서 CYP2D6*1, CYP2D6*2, CYP2D6*5, CYP2D6*10, CYP2D6*1${\times}$N$(*2{\times}N)$ allele의 빈도가 각각 0.337, 0.141, 0.033, 0.484, 0.050으로 나타났다. CYP2C19의 일배체형의 조합에 따라 39명의 피험자를 모집하여 오메프라졸 40 mg 단회 투여시 약동, 약력학적 특성을 관찰하였으며, CYP2D6의 유전형별로 48명을 모집하여 메토프로를 100 mg의 단회 투여후 약동학적 및 약력학적 특성을 관찰하였다. 오메프라졸은 CYP2C19의 유전자 변이에 의하여 혈중농도와 AUC등이 유의하게 증가하였으며, 약물 투여에 따른 위산분비 억제도 유의성 있게 증가하였다. CYP2D6의 유전자 변이에 따라 메토프로롤의 혈중농도와 AUC 등도 유의성 있게 증가하였고, 약물 투여에 따른 심박동수억제와 혈압강하 작용도 유의하게 증가하였다.
본 연구를 통하여 한국인에서 CYP2D6*10/*10, *5/*10과 *5/*5군은 메토프로롤을 투약시 용량을 EM군에 비하여 현저하게 낮추어서 투여하여야 한다는 것과, CYP2C19 EM군과 PM군은 오메프라졸을 투약시 현저하게 다른 용량으로 투여하는 것이 적절하다는 결론을 얻었으며, bicycle ergometry 운동부하후 증가된 심박수에 대한 약물의 심박수 억제작용을 측정하는 방법은 $\beta$차단제의 약력학적 효과를 측정할 수 있는 유용한 지표이고, 이 지표는 $\beta$차단제를 포함한 심장운동억제작용을 나타내는 약물들의 대사효소활성도를 검증하는 유용한 지표로서 사용될 수 있음을 확인하였다. 또한 비강을 통하여 위내부까지 삽입된 pH sensor가 부착된 카테터를 사용한 22시간 위산도 측정법이 위산분비억제작용을 가지고 있는 약물들의 약력학적 작용을 검정하고 이 약물들의 대사에 관여하는 약물대사효소들의 활성도를 검정하는데 유용한 지표로 사용될 수 있음을 확인하였다.

Abstract ▼

The efficacy and toxicity of many drugs may be significantly affected by the genetic polymorphisms of drug metabolizing enzymes. The $\beta_1$ selective beta-blocker metoprolol is matabolized predominantly by CYP2D6 and omeprazole, a proton pump inhibitor, is hydroxylated in the liver by

The efficacy and toxicity of many drugs may be significantly affected by the genetic polymorphisms of drug metabolizing enzymes. The $\beta_1$ selective beta-blocker metoprolol is matabolized predominantly by CYP2D6 and omeprazole, a proton pump inhibitor, is hydroxylated in the liver by CYP2C19. Due to the polymorphism of these genes, the activity of CYP2D6 and CYP2C19 was markedly varies among the individuals. In this study, the effects of major polymorphism of the CYP2D6 on pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol were studied in healthy volunteers. After a single dose of 100 mg metoprolol, pharmacokinetics, exercise heart rate and blood pressure analyzed in relation to the CYP2D6 genotypes. Metoprolol was analyzed by HPLC-fluorescence in plasma samples collected up to 24 hours after drug intake. The value $C_{max}$, $AUC_{inf}$, CL/F and $t_{1/2}$ differed significantly depending on the CYP2D6 genotype. At 6 hr after administration, metoprolol reduced the exercise heart rate by mean values 42.5, 26.7 and 20.3 beats/min in group 3, 2 and 1, respectively (P<0.0001). And at 10hr and 24h. after administration, the metoprolol-induced exercise heart rate was significantly different among the genotype groups (P<0.0001 and P=0.0009, respectively). Decreased in systolic blood pressure (SBP) was observed in all subjects, with a maximum effect 2 to 3 hr after metoprolol intake, and association of CYP2D6 genotype with SBP was detected. The presence of CYP2D6*5 and CYP2D6*10 alleles has an impact on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy Korean subjects. Genetic polymorphism of this enzyme show high ethnic variations.
Second study, the effects of major polymorphism of the CYP2C19 on pharmacokinetics and pharmacodynamics of omeprazole were studied in healthy volunteers. A 40 mg oral dose of omeprazole was given to 39 Korean volunteers with different CYP2C19 genotype. Omeprazole was analyzed by HPLC-UV in plasma samples collected up to 12 hours after drug intake. Intragastric pH was monitored over 22 hours. In IMs or PMs, $AUC_{0-\infty}$ of omeprazole was significantly greater (both, P<0.001), the half-life of omeprazole was significantly longer (P<0.01 and P<0.001, respectively), and oral clearance was significantly lower (P<0.01 and P<0.001, respectively) than those in EMs. The percentage of time with intragastric pH>4 was significantly higher in PMs than in EMs or in IMs. The effects of omeprazole on intragastric pH significantly depend on CYP2C19 diplotype. In addition, the H2 and H3 haplotype has an impact on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of omeprazole healthy Korean subjects.

목차 Contents

• 용역연구사업 연구결과보고서 ...1
• 표지 ...2
• 제출문 ...5
• 목차 ...6
• I. 연구개발결과 요약문 ...7
• 연구결과보고서 요약문 ...7
• Summary ...9
• II. 총괄연구개발과제 연구결과...11
• 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...11
• 1.1 총괄연구개발과제의 목표 ...11
• 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도 ...12
• 1.3 국내. 기술개발 현황 ...12
• 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법...14
• 1. 유전형분석법 ...14
• 2. 생체이용률 및 약력학시험 ...15
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과...17
• 1. 유전형분석결과 ...17
• 2. 생체이용률시험및 약력학측정 결과 ...17
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...24
• 1. 유전형 분석결과 고찰 ...24
• 2. 생체이용률시험과 약력학측정 결과 고찰 ...25
• 3. 결론 ...27
• 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과...28
• 5.1 활용성과 ...28
• 5.2 활용계획 ...28
• 제6장 기타중요변경사항...29
• 제7장 참고문헌...30
• 제8장 첨부서류...35
• III. 한국인에서 CYP450효소의 유전형 분석에 대한 연구...36
• IV. CYP2D6의 유전형에 따른 메토프로롤의 약동학적 및 약력학적 특성 변화 연구...42
• V. CYP2C19의 유전형에 따른 오메프라졸의 약동학적 및 약력학적 변화 연구...79