초록 ▼

$\blacktriangleright$ 연구목표
본 과제는 ABC 수송단백의 한국인 변이와 항간질병 약물의 이상반응과의 관계를 규명하는 연구임 혈액-뇌 장벽(BBB: Blood-Brain Barrier)에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 MDRI, MRP1, MRP2, MRP4, MRP5, BCRP의 유전자 변이와 주요 항간질병 치료 약제의 약물이상반응과의 상관성 연구를 통해 약화사고 방지 및 나아가 고부가가치 창출이 가능한 맞춤약 개발 기반기술 마련에 그 목적을 두고 있음.
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$\blacktriangleright$ 연구목표
본 과제는 ABC 수송단백의 한국인 변이와 항간질병 약물의 이상반응과의 관계를 규명하는 연구임 혈액-뇌 장벽(BBB: Blood-Brain Barrier)에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 MDRI, MRP1, MRP2, MRP4, MRP5, BCRP의 유전자 변이와 주요 항간질병 치료 약제의 약물이상반응과의 상관성 연구를 통해 약화사고 방지 및 나아가 고부가가치 창출이 가능한 맞춤약 개발 기반기술 마련에 그 목적을 두고 있음.
$\blacktriangleright$ 연구내용 및 결과
- 간질환자 총 280명의 환자의 진료기록을 조사하였고 이 중 valproic acid(VPA)약물을 사용한 환자 167명과 carbamazepine(CBZ)약물을 사용한 환자 146명 중 중추신경계 이상반응이 발생한 환자군과 이의 대조군으로서 이상반응이 없었던 환자군을 선정하였음.
- 항 간질 약물의 수송에 중요할 것으로 생각되는 6종의 유전자에 대하여 정상 한국인에서 0.5% allele frequency로 발견된 한국인 변이 및 일배체형 종류를 바탕으로 항간질 약물 이상반응과의 연관성을 살펴보았음.
- 6종의 유전자중 특히 Valproic acid(VPA)와 Carbamazepine(CBZ)를 사용한 간질 환자를 중심으로 한 중추신경계 이상반응 간의 상관성 연구 결과 MRP2 g.-1774delG와 c.1249G>A 유전자 변이가 통계적으로 유의하였음.
- 수송체 유전자 exon 부위 변이인 c.1249G>A의 경우 FACS 방법을 이용하여 수송기능을 살펴본 결과 WT에 비해 CBZ 수송 능력이 감소함을 확인하였음.
- 수송체 유전자 promoter 부위 변이인 g.-1774delG 유전자 수송기능 변동을 luciferase activity 측정법을 이용하여 검색한 결과 변이를 가지는 경우 promoter activity가 증가함을 확인하였음
$\blacktriangleright$ 기대성과 및 활용방안
- 약물수송체 유전자의 기능성 변이를 규명함으로써 안전하고 효과적인 맞춤약물치료의 중요정보를 제공
- 한국인 약물유전체 데이터베이스의 구축에 기여하고 관련 연구자들에게 활용 가능한 자료를 제공함으로써 관련 분야의 국가 연구경쟁력 향상에 기여
- ABC 수송단백의 유전적 다형성에 따른 한국인에서의 약물반응 예측자료로 활용
- 지적 재산권 확립: 한국인(동양인) 특이 수송체 유전자 기능성변이 특허출원 및 유전자 정보의 산업 자원화

Abstract ▼

$\blacktriangleright$ Specific Aims
- To identify associations between the genetic variations of ABC drug transporters and the adverse drug reactions of antiepileptic agents.
- ABC (ATP-binding cassette) transporters, such as MDR1 and MRPs, play an important role in the clearance of

$\blacktriangleright$ Specific Aims
- To identify associations between the genetic variations of ABC drug transporters and the adverse drug reactions of antiepileptic agents.
- ABC (ATP-binding cassette) transporters, such as MDR1 and MRPs, play an important role in the clearance of drug molecules at blood-brain barrier and in the distribution of drugs in CNS system. Therefore, genetic variations of ABC transporters may affect tile individual susceptibility and drug responses of antiepileptic agents.
$\blacktriangleright$ Methods & Results
- A total of 280 patients who received antiepileptic medications at Severance Hospital and YongDong Severance Hospital were enrolled in this study.
- Genetic variations of six major ABC drug transporter genes (MDR1, MRP1, MRP2, MRP4, MRP5, BCRP) found in the normal population at a 0.5% allele frequency level were screened in the 280 enrolled patients.
- An association study was performed with the results of genetic screening of ABC transporters and tile drug response profiles of the enrolled 280 patients.
- Strong associations of MRP2 g.-1774delG with valproic acid (VPA) response and of MRP2 c.1249G>A with carbamazepine (CBZ) response were observed in the genetic associations analysis.
$\blacktriangleright$ Anticipated Effects and usages
- Predict and avoid adverse drug reactions of VPA and CBZ by genetic screening of the MRP2 variants.
- Provide the genetic database of ABC transporter variation in the Korean population.
- Acquire the intellectual properties the functional ABC drug transporter genetic variations in the Korean population.

목차 Contents

• 표지...1
• 연구결과보고서...3
• 제출문...4
• 목차...5
• I. 연구개발결과 요약문...6
• 한글요약문...6
• 영문요약문...7
• II. 총괄연구개발과제 연구결과...8
• 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...8
• 제1절 총괄연구개발과제의 목표...8
• 제2절 총괄연구개발과제의 목표달성도...14
• 제3절 국내.외 기술개발 현황...16
• 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법...19
• 제1절 연구내용...19
• 제2절 연구방법...20
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과...23
• 제1절 피험자 선정 및 임상 자료 분석...23
• 제2절 유전자 분석 연구...24
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...37
• 제1절 피험자 선정 및 임상 자료 분석...37
• 제2절 유전자 분석 연구...37
• 제3절 결론...38
• 제4절 후속연구 제안...39
• 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과...40
• 5.1 활용성과...40
• 5.2 활용계획...42
• 제6장 기타 중요변경사항...43
• 제7장 참고문헌...44
• 총괄 연구과제 요약...47