초록 ▼

BNCT의 3단계 연구의 시작으로 국내에서 최초로 중성자에 의한 세포/동물의 생물학적 영향을 관찰할 수 있는 계기가 되었다. BNCT를 위한 생물학적 특성 연구는 BNCT의 임상 기초자료 확보 차원에서 세포/동물을 중성자 또는 농축 붕소/중성자로 하는 실험을 통해서 물리학적 효과(체모, 체중변화등), 생체학적 변화(혈액, 림프구, 고환조직, 안구 수정체, DNA 손상등), 피부암 조직 변화, 각조직의 apoptosis 관찰, TEM을 이용한 세포내 핵 양상 변화등을 통해 BNCT 시설의 중성자 및 보론화합물에 의한 생물학적 효과를

BNCT의 3단계 연구의 시작으로 국내에서 최초로 중성자에 의한 세포/동물의 생물학적 영향을 관찰할 수 있는 계기가 되었다. BNCT를 위한 생물학적 특성 연구는 BNCT의 임상 기초자료 확보 차원에서 세포/동물을 중성자 또는 농축 붕소/중성자로 하는 실험을 통해서 물리학적 효과(체모, 체중변화등), 생체학적 변화(혈액, 림프구, 고환조직, 안구 수정체, DNA 손상등), 피부암 조직 변화, 각조직의 apoptosis 관찰, TEM을 이용한 세포내 핵 양상 변화등을 통해 BNCT 시설의 중성자 및 보론화합물에 의한 생물학적 효과를 알 수 있었으며, 피부암 유발 생쥐의 기존 보론화합물과 신합성 보론화합물의 BNCT효과를 관찰하여 신합성 보론화합물의 BNCT효과가 기존 보론화합물보다 높음을 앞 수 있었다. 또한 보론화합물을 인위적으로 투여하여 각 조직의 보론량을 PGNAA와 ICP-AES로 측정하여 결과를 분석 검토하여 분석기술을 확보 하였으며 그밖에 $^{124}I-BPA$를 표지하고 animal PET를 이용하여 암조직의 영상과 암조직 및 혈액내의 감마선량을 통해 암조직내에서의 보론화합물의 동태를 파악할 수 있었다. BNCT를 위한 전임상 및 임상연구는 뇌암 및 피부암에 대한 BNCT 적용 대상 및 시술 방법에 관한 임상 프로토콜 1 종을 개발하고 이에 근거한 임상 1 상 연구를 수행하였으며 BNCT 치료시 종양 주변의 정상조직을 보호하기 위해 열중성자 및 감마선 차폐 재질을 선정하고 열형광 선량계를 이용하여 차폐효율을 평가하여 임상 치료 유용성을 평가하였다. 붕소 동태 전임상 연구로는 U-87 뇌암세포를 F344 rat의 뇌에 정위적으로 주사하여 임상적으로 관찰하였으며 피부암환자 2 명에 대해 I-123 과 F-18을 표지한 BPA를 이용하여 환자의 SPECT 및 PET/CT 영상을 획득하고 종양 아미노산 대사영상 및 BNCT유용성을 검토하였다. 또한 중동물(고양이)를 이용하여 임상 모의(simulation)실험 2 례를 실시하여 임상 기술을 확보하였으며 뇌조직의 생물학적 분석을 통해 BNCT의 안전성을 평가하였으며 하나로 원자로 열중성자 조사장치의 중성자 및 감마선량을 측정하였고 원자력 의학원내 방사선종양학과, 신경외과, 마취과, 병리과의 협진 및 업무 분담, 환자 이송, 수술 후 이송 및 처치에 대한 인적 구성을 완료하고 원자로 인접의 충청권내 의료기관과의 연계 네트워크도 구축하였다. 조사시설내 수술 보조 장치 및 조준장치를 제작하고 BNCT 인허가를 위하여 원자력의학원 임상 추진위원회(IRB)를 통과하였으며 식약청의 허가를 추진하였으나 행정 지연으로 과제 종료까지는 획득하지 못하였으나 추후 획득이 예상되며 국내에서 BNCT 임상을 위한 기술은 확보한 상태임. 신붕소화합물 합성 연구는 10 개의 붕소원자를 함유하고 있는 carborane 뭉치화합물의 수용성을 높이기 위하여 수용성 작용기인 $-P(O)(OH)_2$, $-N(CH_2CH_2OCH_3)_2$, 및 $-N(CH_2CH_2OH)_2$ $-N(CH_2CO_2H)_2$ 기를 carborane 유도체와 THIQ의 화학구조에서 benzene 고리 대신에 carborane 단위가 치환된 carboranylenepiperidine 유도체를 합성하였다. 합성된 화합물들은 B-16 melanoma cell에 대하여 비교적 낮은 세포독성과 높은 붕소 축적성을 가지고 있다.

Abstract ▼

R & D areas are 1) estimation of the biological effects in cells and animals, 2) synthesis of new highly accumulated and water soluble boron compounds, 3) pro-clinical and clinical I phase trials. So as to establish the biological effects of BNCT in the HANARO Reactor, this research includes mor

R & D areas are 1) estimation of the biological effects in cells and animals, 2) synthesis of new highly accumulated and water soluble boron compounds, 3) pro-clinical and clinical I phase trials. So as to establish the biological effects of BNCT in the HANARO Reactor, this research includes mortality, hair color, blood components, DNA damage of blood/ splenic lymphocyte, splenic immune cells population, histology of eyeball and testis, boron contents in the tissues in C56BL/6 black mouse with a treatment of BNCT. In addition, DNA damage by plasmid DNA, $^{124}I-BPA$ animal PET melanoma model images, cell nucleus damage by TEM, BNCT effect of C57BL/6 and hairless mouse induced skin cancer were investigated. in the area of a new boron compound development, o-carboranyl-s-triazine and o-carboranyl THIQ derivatives which are expected to show a high accumulation in cancer cells were synthesized. The preclinical and clinical research has divided three subjects; 1) Accomplishment of clinical protocol for BNCT 2) BNCT pre-clinical demonstration more than 2 cases 3) BNCT clinical demonstration more than 1 case. For the purpose of developing of protocol of BNCT clinical research for brain cancer and skin cancer, it was performed to develop the standard clinical protocol by categorizing an applied disease, a tumor condition, a targeted patient, exceptional condition for application, an establishment of clinical application procedure, etc. and the clinical application research has been carried out based upon this protocol. By using patients and medium-sized animals as objects of BNCT clinical demonstration with the imaging equipment, the movement of boron compounds could be understood and then the clinical availability of BNCT could be estimated in advance. Surgery equipment and related facility of clinical demonstration was installed for the ultimate aim of this research, clinical demonstration in the Hanaro reactor. Preparation for clinical demonstration was achieved to the target of cat, medium-sized animal which have most similar brain tissue comparing to human, by the complete reproduction from anesthesia to thermal neutron irradiation with the equality of real clinical case with an object of human. In addition, the clinical network was constructed between our hospital and medical institution in Chungcheong area near the Hanaro reactor for the harmonious treatment of patient after clinical demonstration.

목차 Contents

• 제 1 장 연구 개발 과제 개요...28
• 제 1 절 연구 개발 목적...28
• 제 2 절 연구 개발 필요성...29
• 제 3 절 연구 개발 범위...32
• 제 4 절 연구 개발 추진 방법...34
• 제 2 장 국내.외 기술 개발 현황...36
• 제 1 절 국외 기술 개발 현황...36
• 제 2 절 국내 기술 개발 현황...41
• 제 3 장 연구 개발 수행 내용 및 결과...44
• 제 1 절 BNCT를 위한 농축붕소/중성자의 생물학적 연구...44
• 1. 중성자 조사에 따른 세포 독성 실험...44
• 2. 체모 변화 관찰...46
• 3. 혈액성분 변화 관찰...47
• 4. 방사선(감마선, 중성자)조사에 의한 고환 무게 및 정자수 관찰...49
• 5. 안구 및 고환조직 관찰...51
• 6. 중성자 조사에 따른 생쥐의 splenocyte로부터의 T helper-1-type(Th1) 및 T helper-2-type(Th2) cytokine 발현 농도...54
• 7. Plasmid DNA에 대한 BNCT의 DNA손상 평가...54
• 8. FACS를 이용한 지라 면역세포 분포도 관찰...56
• 9. 혈액/지라림프구 및 B-16F0 melanoma cell의 DNA 손상 관찰...57
• 10. Human glioblastoma cell을 이용한 신붕소 화합물과 보론화합물의 DNA 손상 비교...60
• 11. 피부암 유발 생쥐의 붕소화합물 투여후 조직내 붕소함유량 측정...62
• 12. 보론/중성자에 의한 세포내 양상 변화...65
• 13. $^{124}I-BPA$ 표지후 animal microPET 영상 관찰...66
• 14. 중성자 조사에 의한 조직의 apoptosis 관찰...68
• 15. 붕소 및 신합성 붕소화합물의 BNCT 효능 관찰...69
• 16. 피부암 조직의 조직학적 변화 관찰...74
• 17. 신합성 보론화합물의 생체 독성 실험...75
• 가. NCH-1 carboranyl ehyl amino 유도체...75
• 나. NCH-2 terahydroisoquinoline 유도...83
• 제 2 절 BNCT를 위한 전임상 및 임상 연구...92
• 1. 붕소 중성자 포획 치료를 위한 임상 프로토콜 완성...92
• 가. 뇌암, 피부암의 BNCT적용 대상 및 시술 방법에 관한 임상 프로토콜 1종 개발...92
• 나. BNCT 안전성 평가서, 유효성 검토서 1종 작성...93
• 다. 열중성자 및 감마선 차폐체 제작 및 특성...94
• 라. BPA-fructose의 생쥐(mouse)의 단회 정맥투여에 의한 생체 독성 실험...100
• 마. BPA-fructose의 개(beagle)의 단회 정맥투여에 의한 생체 독성 실험...109
• 바. BPA의 임상 실험 계획서 작성...118
• 사. 병원 IRB 통과를 통한 임상 허가 획득...122
• 2. 붕소 중성자 포획 치료 전임상 실험 2 례 이상...123
• 가. 붕소 동태 전임상 실험 3 례 시행...123
• (1) 중동물 이용 전임상...123
• (2) 환자 대상 붕소 동태 전임상...123
• 나. 중동물을 이용한 임상 모의(simulation)실험 2 례 시행...127
• 3. 붕소 중성자 포획 치료 임상 실험 1례 이상...127
• 가. BNCT 방사선 조사시설내 수술 보조 장치 및 조준 장치 설비...127
• 나. BNCT 임상 네트워크 구축 및 임상 실험...128
• 다. 하나로 원자로 열중성자 조사 장치의 중성자 및 감마선량 측정...128
• (1) 선량 측정 프로토콜...128
• (2) 검출기 검교정계수...129
• (3) 선량 측정...129
• 제 3 절 국소 방사선치료법을 위한 붕소 화합물의 합성 연구...133
• 1. Carboranyl-THIQ 유도 수행 방법...133
• 다. X-선 구조 연구...138
• 라. 생물학적 특성...139
• (1) 세포 독성 실험...139
• (2) B-16 흑색종 세포의 붕소 흡수...139
• 2. Carboranaylenepiperidine 유도체의 합성...140
• 가. 연구 목적...140
• 나. 연구 수행 방법...140
• 다. 생물학적 특성...145
• 3. Carboranyltriazinc 유도체의 합성...146
• 가. 연구 목적...146
• 나. 연구 수행 방법...146
• 다. X-선 구조 연구...155
• 라. 생물학적 특성...155
• 4. Bis-s-triazinylcarborane 유도체의 합성...156
• 가. 연구 목적...156
• 나. 연구 수행 방법...156
• 다. X-선 구조 연구...162
• 라. 생물학적 특성...163
• 5. Carboranylthio-s-triazinc 유도체의 합성...163
• 가. 연구 목적...163
• 나. 연구 수행 방법...164
• 다. X-선 구조 연구...166
• 라. 생물학적 특성...166
• 제 4 장 연구 개발 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도...168
• 제 5 장 연구 개발 결과의 활용 계획...172
• 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외 과학 기술 정보...174
• 참고문헌...180