보고서 정보
주관연구기관 |
울산대학교 산학협력단 |
보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2007-11 |
과제시작연도 |
2007 |
주관부처 |
식품의약품안전청 Korea Food & Drug Administration |
등록번호 |
TRKO200800006267 |
과제고유번호 |
1475003215 |
사업명 |
안전성관리기반연구 |
DB 구축일자 |
2015-01-08
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키워드 |
경구용 당뇨병 치료제.전신 마취제.HERG 이온통로.심장 부정맥.LQT 질환.Oral hypoglycemic agents.Agents used in general anaesthesia.HERG ion channel.Cardiac arrhythmia.LQT syndrome.
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초록
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? 최근 임상 보고로 경구용 당뇨병 치료제와 일반 마취제로 인해 심장 부정맥이 발생됨이 보고되었다. 상당수 약물들이 HERG channel을 억제함으로써 후천성 LQT syndrome을 불러 일으키는 바 의약품의 안전성을 신속하고 효율적으로 평가하기 위한 심혈관계 부작용 대량검색 및 예측 모델 개발과 검정이 필요하다.
? 따라서 본 연구에서는 5가지 경구용 당뇨병 치료제 (tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide, glipizide, gliclazide)와 4가지 전신 마취제 (halothane,
? 최근 임상 보고로 경구용 당뇨병 치료제와 일반 마취제로 인해 심장 부정맥이 발생됨이 보고되었다. 상당수 약물들이 HERG channel을 억제함으로써 후천성 LQT syndrome을 불러 일으키는 바 의약품의 안전성을 신속하고 효율적으로 평가하기 위한 심혈관계 부작용 대량검색 및 예측 모델 개발과 검정이 필요하다.
? 따라서 본 연구에서는 5가지 경구용 당뇨병 치료제 (tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide, glipizide, gliclazide)와 4가지 전신 마취제 (halothane, ketamine, pentobarbital, thiopental)를 중심으로 HEK293 세포와 Xenopus oocytes에서 발현된 HERG channel 억제에 대한 조사 및 예측 모델을 개발하고자 하였다.
? 연구 결과 전신 마취제의 일종인 Ketamine은 HEK293 세포와 Xenopus oocyte에서 발현한 HERG channel을 동시에 억제하는 것으로 밝혀짐. 그리고 Ketamin의 HERG channel 억제에는 Y652와 F656 두 아미노산이 관여하는 것이 확인되었다. 따라서 Ketamine은 HERG channel을 어느정도 억제하는 것으로 나타나기 때문에 사용시 주의가 필요하다.
? Ketamine을 제외한 조사 약물 8가지는 HERG 이온통로에 대한 억제 영향이 미미할 것으로 사료된다. 따라서 조사 약물 8가지 (tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide, glipizide, gliclazide, halothane, pentobarbital, thiopental)는 심장 부정맥 유발에 관한 비교적 안심하고 사용할 수 있을 것이다.
? 본 연구에서 개발한 HERG channel 억제 3D-QSAR 모델은 경구용 당뇨병 치료제들이 새로운 pharmaphocore를 가지고 있었기 때문에 기존의 예측 모델보다 더 다양한 구조의 약물들에 대한 예측이 가능해졌고 정확도도 높아졌다.
? 본 연구과제를 통해 개발된 HERG 억제 예측 모델을 향후 신약 개발시 high-throughput virtual screening 방법으로 활용할 계획이다. 또한 HERG 억제제들에 대한 데이터베이스는 향후 보다 나은 예측 모델을 개발하는데 활용할 계획이다.
Abstract
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? Recent clinical studies have reported that there are cardiac arrhythmia caused by oral hypoglycemic agents and agents used in general anaethesia. Also many drugs induce acquired LQT syndrome by inhibiting HERG channel so that it is necessary to develop high throuput virtual screening method predic
? Recent clinical studies have reported that there are cardiac arrhythmia caused by oral hypoglycemic agents and agents used in general anaethesia. Also many drugs induce acquired LQT syndrome by inhibiting HERG channel so that it is necessary to develop high throuput virtual screening method predicting HERG channel inhibition.
? In this study, five oral hypoglycemic agents (tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide, glipizide, gliclazide) and four agents used in general anaesthesia (halothane, ketamine, pentobarbital, thiopental) were tested using HERG channels expressed in HEK293 cells and Xenopus ooctyes. In addition, a prediction model was developed for prediction of HERG channel inhibition.
? As a result, it was turned out that a agent used in general anaesthesia, ketamine, inhibits HERG channels expressed in both HEK293 cells and Xenopus ooctyes. In addition, the inhibition of HERG channel by ketamine was shown to be mediated by two amino acids, Y652 and F656. Therefore ketamine should be cautiosuly in order not to inhibit HERG channel.
? The other eight drugs (tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide, glipizide, gliclazide, halothane, pentobarbital, thiopental) had a minimal effect on the HERG channel current so that they can be used safely at least in terms of cardiac arrhythmia.
? Our previous prediction model of HERG channel inhibition did not perform well in predicting the IC50 of oral hypoglycemic agents partially because the oral hypoglycemic agents has a new form of pharmacophore.
? The newly developed prediction model of HERG channel inhibition would be used for high-throughput virtual screening of drug discovery. Also our accumulated database of HERG channel inhibitors would be used to develop a better prediction model in the future.
목차 Contents
- 표지...2
- 용역연구사업 연구결과보고서...4
- 제출문...5
- 목차...6
- I. 연구개발결과 요약문...8
- (한글)...8
- (영문)...10
- II. 총괄연구개발과제 연구결과...12
- 제 1 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...12
- 제 2 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법...18
- 제 3 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과...20
- 제 4 장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...22
- 제 5 장 총괄연구개발과제의 연구성과...23
- 제 6 장 기타 중요변경사항...24
- 제 7 장 참고문헌...24
- 제 8장 첨부서류...24
- IV. 제 1 세부연구개발과제 연구결과...25
- 제 1 장 제 1 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...26
- 제 2 장 제 1 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...29
- 제 3 장 제 1 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과...30
- 제 4 장 제 1 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...36
- 제 5 장 제 1 세부연구개발과제의 연구성과...37
- 제 6 장 기타 중요변경사항...38
- 제 7 장 참고문헌...38
- 제 8장 첨부서류...38
- V. 제 2 세부연구개발과제 연구결과...39
- 제 1 장 제 2 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...40
- 제 2 장 제 2 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...43
- 제 3 장 제 2 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과...45
- 제 4 장 제 2 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...52
- 제 5 장 제 2 세부연구개발과제의 연구성과...54
- 제 6 장 기타 중요변경사항...55
- 제 7 장 참고문헌...55
- 제 8 장 첨부서류...55
- VI. 제 3 세부연구개발과제 연구결과...56
- 제 1 장 제 3 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...57
- 제 2 장 제 3 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...60
- 제 3 장 제 3 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과...62
- 제 4 장 제 3 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...70
- 제 5 장 제 3 세부연구개발과제의 연구성과...72
- 제 6 장 기타 중요변경사항...73
- 제 7 장 참고문헌...73
- 제 8 장 첨부서류...73
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