초록 ▼

약물의 celllular uptake에 있어서, 다양한 세포막 수송체들의 역할과 기질인식 특성을 규명하고 이들 수송체들을 타겟으로 한 새로운 membrane transporter-directed drug delivery system을 개발하여, 보다 효과적이고 안전한 약물치료방법을 제시함 연구내용
l 생리활성물질의 cellular uptake 과 renal toxicity의 발현에 있어서 세포막 수송체의 역할 규명
- Acidic drugs의 소장내 흡수에 있어서 MCT1수송체의 역할 및 기질인식 특성 규명
- 발암

약물의 celllular uptake에 있어서, 다양한 세포막 수송체들의 역할과 기질인식 특성을 규명하고 이들 수송체들을 타겟으로 한 새로운 membrane transporter-directed drug delivery system을 개발하여, 보다 효과적이고 안전한 약물치료방법을 제시함 연구내용
l 생리활성물질의 cellular uptake 과 renal toxicity의 발현에 있어서 세포막 수송체의 역할 규명
- Acidic drugs의 소장내 흡수에 있어서 MCT1수송체의 역할 및 기질인식 특성 규명
- 발암과정에서 MCT1의 발현변화 및 항암치료에 있어서의 MCT1의 의의
- Renal toxicity 의 발현에 있어서의 OAT1과 OAT3의 역할 규명 및 활성 조절
l Transporter-directed new drug and drug delivery system의 개발
:기존 약물의 생체내 이용률을 높이기 위해 약물분자내의 세포막 수송체 인식 부분을 화학적으로 변화시킨 신물질 및 새로운 경구용 prodrugs 합성
l 새로 개발된 transporter-directed drug delivery system의 효능 평가
:새로 합성된 신물질 및 약물전달시스템의 효능 및 생체내이용률 개선 효과를 in-vitro/in-vivo model을 이용하여 기존약물과 비교 평가
l Acidic drugs의 소장내 흡수에 있어서 MCT1수송체의 역할 및 기질인식 특성 규명
:서로 다른 구조를 갖는 monocarboxylic acids를 모델 약물로 선택하여 MCT1의 기질 인식 특성과 structure-affinity relationship을 연구한 결과, mono-carboxylic acid 계통의 약물들은 소장내에서 상당량이 ionized form 으로 존재하는데도 불구하고, 소장 점막에 분포하는 MCT1 transporter 에 의해 효율적으로 소장내 흡수가 이루어짐
을 밝혀냄으로써 MCT1이 acidic drugs 의 소장내 흡수 증진에 있어 중요한 타겟이 될 수 있음을 제시하였음.
l 발암과정에서 MCT1의 발현변화 및 항암치료에 있어서의 MCT1의 의의
:간암으로의 전이과정에서 MCT1 이 과다 발현되는 것을 규명하고, 이들 MCT1 수송체의 활성 조절이 항암치료효과와도 연계될 수 있는 가능성을 보여줌. 또한, 서로 다른 구조를 가진 flavonoids를 모델 약물로 선택한 후, MCT1 수송체의 기질인식 특성을 연구함으로써, 잠재적인 항암보조제 발굴 가능성을 제시하였음.
l 따라서 본연구를 통해 생리활성물질의 세포막투과에 있어서 MCT1 수송체의 생리학적/병리학적 역할이 규명됨으로써 acidic 약물의 소장내 흡수 개선은 물론 새로운 항암보조제 발굴에 있어서도 MCT1이 유용한 타겟이 될 수 있음이 새롭게 부각되었음. 이는 MCT1 수송체의 역할들에 대한 학문적 지식과 이해를 넓힘은 물론, 효과적인 약물 수송을 위해 수행되고 있는 여러 관련 연구들에도 유용한 정보를 제공함.
l Renal toxicity 의 발현에 있어서의 세포막 수송체의 역할 규명
:신독성의 발현에 있어 Organic anion transporter family 의 주요 isoform인 OAT1과 OAT3의 역할을 규명하기 위하여, 이들 각각의 transporter를 over-expression 시킨 stable cell line 을 구축하였음. 또한, 이들 transfected cell line을 이용하여, 다양한
약물군의 cellular uptake 에 있어서의 OAT1 과 OAT3 의 역할을 조사하고 이들의 활성조절을 통한 신독성 감소 가능성을 제시하였음. 특별히, 천연 flavonoids에 의한 OAT1과 OAT3의 활성조절을 통해 기존약물의 신독성을 현저하게 감소시킴으로써 기존약물의 신독성개선을 위한 천연 OATs 활성조절제가 갖는 잠재적인 가능성을 새롭게 부각시켰음.
l Transporter-directed new drug and drug delivery system의 설계 및 효능평가
:세포막수송체에 의한 약물의 능동적세포내유입을 위한 peptidyl prodrugs 설계가 기존항암제의 생체내이용률개선에 효과적임을 보여줌으로써, 세포막수송체가 약물흡수 개선을 위한 prodrug 설계의 유용한 타겟이 될 수 있음을 제시하였음.

Abstract ▼

l Elucidate the roles of membrane transporters in the cellular uptake and renal toxicity of drugs
-Roles and substrate specificities of MCT1 in the intestinal absorption of acidic drugs
-Regulation change of MCT1 expression during the hepatocarcinogenesis and its implication on the anticancer

l Elucidate the roles of membrane transporters in the cellular uptake and renal toxicity of drugs
-Roles and substrate specificities of MCT1 in the intestinal absorption of acidic drugs
-Regulation change of MCT1 expression during the hepatocarcinogenesis and its implication on the anticancer treatment
-Roles of OAT1 and OAT3 in the development of renal toxicity of drugs and the modulation of their activities by natural products. l Designing the membrane transporter-directed drug delivery systems : Sythesis of oral prodrugs targeting the membrane transporters to improve the oral delivery of anticancer drugs.
l Evaluation of prodrugs
: Characterization of the in-vitro and in-vivo performance of prodrugs in order to evaluate theirutilities as the oral delivery systems of poorly bioavailable anticancer drugs.
l Elucidate the roles of MCT1 transporters in the cellular uptake of acidic drugs as well as in the cancer chemotherapy: This research revealed the physiological
and pathopysiological roles of MCT1 in the cellular uptake of biologically active drugs and clearly demonstrated the utility of MCT1 as a new target to improve the intestinal absorption of acidic polar drugs and also as a potential target to identify the new anticancer drugs. Those results should enhance our knowledge of the cellular uptake mechanism of xenobiotics and make a great contribution to the progress in other related researches.
l Roles of OAT1 and OAT3 in the development of renal toxicity of drugs: This research has demonstrated that the modulation of OAT activities by concurrent use of natural flavonoids could be effective to reduce the renal toxicity of drugs. This study newly indicated the potential of bioflavonoids as nephroprotectant agents.
l Designing and evaluation of the membrane transporter-directed drug delivery systems: This research synthesized several prodrugs targeting the membrane transporters and examined their performance, suggesting that designing of peptidyl prodrugs can be an effective way to improve the intestinal absorption of polar anticancer drugs. Those results will expedite the transporter-directed new drug
development for improving the efficacy and safety profiles of anticancer drugs.

목차 Contents

• Ⅰ. 연구계획 요약문...3
• 1. 국문요약문...3
• Ⅱ. 연구결과 요약문...4
• 1. 국문요약문...4
• 2. 영문요약문...5
• Ⅲ. 연구내용 및 결과...6
• 1. 서론...6
• 2. 연구방법 및 이론...10
• 3. 결과 및 고찰...18
• 4. 결론...49
• 5. 인용문헌...49
• 6. 연구성과...51