초록 ▼

비활동기 염증성대장염 재발방지에 사용하는 5-aminosalicylic acid와 활동기 염증성대장염에 사용하는 glucocorticoids의 결장표적성 prodrug를 개발하여 전신적 흡수에 의한 부작용이 없는 효과적인 염증성 대장염 치료용 신약을 개발하고자함.
가. Glucocorticoid의 결장표적성 Prodrug
1. Prednisolone 21-sulfate sodium을 prednisolone의 결장표적성 prodrug로 설계, 합성하고 화학적 안정성, 분배계수, 용해도, in vitro/in vivo 결장표

비활동기 염증성대장염 재발방지에 사용하는 5-aminosalicylic acid와 활동기 염증성대장염에 사용하는 glucocorticoids의 결장표적성 prodrug를 개발하여 전신적 흡수에 의한 부작용이 없는 효과적인 염증성 대장염 치료용 신약을 개발하고자함.
가. Glucocorticoid의 결장표적성 Prodrug
1. Prednisolone 21-sulfate sodium을 prednisolone의 결장표적성 prodrug로 설계, 합성하고 화학적 안정성, 분배계수, 용해도, in vitro/in vivo 결장표적성 실험(쥐).
2. Glucocorticoids의 결장내에서의 환원대사 (대사불활성화) 경향조사 (결장표적성 glucocorticoid 선정을 위한 정보) 및 환원성 대사 억제제 탐색 및 연구
나. 5-Aminosalicylic acid (5-ASA)의 결장표적성 Prodrug
1. N-Benzoyl-amino acid conjugate의 가수분해에 미치는 아미노산의 영향: Promoiety로 활용에 적합한 아미노산 탐색을 목적으로 다양한 N-benzoyl-amino acid conjugates를 합성하여 이들의 맹장내용물에 의한 가수분해정도 조사하였다.
2. 5-ASA Prodrug: Taurine을 promoiety로 하여 5-ASA-taurine을 5-ASA의 결장표적성 prodrug로 설계, 합성하고 물리화학적 성상, prodrug의 in vitro/in vivo 결장표적성 실험, taurine에 의한 상가적 항염효과 여부 연구.
가. Glucocorticoid의 결장표적성 Prodrug
1. Prodrg의 설계, 합성 및 결장표적성 평가실험 Prednisolone 21-sulfate sodium(PDS)를 합성하고 in vitro/in vivo 실험결과 PDS는 상부소화관에서 안정하고 흡수가 제한적이어서 결장으로 선택적으로 송달된 후활성화되었으므로 PD의 유망한 결장표적성 prodrug가 될 수 있음을 확인 하였다.
2. Glucocorticoids의 결장내 steroid A핵 환원대사경향 연구 및 환원억제제 탐색. 결장내 미생물에 의하여 steroid A핵의 환원대사(대사불활성화)가 일어남을 관찰하고 염증성대장염 치료제 개발에 적합한 약물선정을 위한 기초정보획득을 목적으로 glucocorticoid들의 환원대사경향을 조사하고, 이를 억제할 수 있는 약물을 탐색.
나. 5-Aminosalicylic acid (5-ASA)의 결장표적성 Prodrug
1. 쥐 맹장내용물에 의한 N-benzoyl-amino acid conjugate의 가수분해에 미치는 아미노산의 영향을 연구한 결과 친수성, 산성 아미노산일 때 증가하였고 아미노산의 isostere인 aminoalkylsulfonic acid 계열화합물은 taurine 유도체만 가수분해하였다. 따라서 아미노산을 promoiety로 이용한 5-ASA의 결장표적성 prodrug는 산성아미노산인 glutamic acid나 세포보호작용을 지닌 taurine이 좋은 promoiety가 될것으로 예상하였다.
2. 5-ASA Prodrug: Taurine을 promoiety로 하여 5-ASA-taurine을 설계, 합성하고 in vitro/in vivo 실험결과 상부소화관에서 안정성 흡수가 제한적이며 결장에서 활성화되므로 5-ASA의 유망한 결장표적성 prodrug기 될 수 있음을 확인 하였다. 또한 Promoiety로 채택한 taurine에 의한 상가적 항염효과 여부를 연구 중이다.
다. 연구결과: 염증성대장염 치료용 결장표적성 prodrug 개발 및 관련 정보 획득.
논문게재: 3건 (J. of Pharm. & Pharmcol 1건, Arch. Pharm. Res. 2건)
특허출원: 1건

Abstract ▼

The aims of the present study is the development of colon-specific prodrugs of 5-aminosalicylic acid(5-ASA) and corticosteroids, which can be used for the efficient treatment of inflammatory bowel diseases with limited side effects.
A. Colon-specific prodrug of Glucocorticoid:
1. Prednisolone

The aims of the present study is the development of colon-specific prodrugs of 5-aminosalicylic acid(5-ASA) and corticosteroids, which can be used for the efficient treatment of inflammatory bowel diseases with limited side effects.
A. Colon-specific prodrug of Glucocorticoid:
1. Prednisolone 21-sulfate sodium (PDS) was designed, synthesized, and its chemical stability, partition coefficient, solubility and in vitro/in vivo properties as a colon-specific prodrug were investigated using rats.
2. Reductive bioinactivation of glucocorticoids in the colon were investigated to select promising candidate as colon-specific prodrug. Inhibitors for reductive metabolism were investigated.
B. Colon-specific prodrug of 5-ASA:
- To assess the potential of amino acids as colon-specific promoiety, structural effect of amino acids on the hydrolysis of N-benzoyl-amino acid conjugates by the rat cecal contents was studied
- 5-ASA-taurine was designed, synthesized, and its chemical stability, partition coefficient and in vitro/in vivo properties as a colon-specific prodrug as well as the additive anti-inflammatory effect of taurine were investigated using rats
A. Colon-specific prodrug of Glucocorticoid:
- Design, synthesis and in vitro/in vivo evaluation as colon-specific prodrug. PDS was synthesized as a colon-specific prodrug of prednisolone (PD). It was stable and non-absorbable in the upper intestine, delivered selectively to the colon releasing PD, which indicated PDS as a promising prodrug of PD. Steroid A ring of PD was reduced by the cecal contents.
- Because inhibition of this reduction is crucial for glucocorticoids to exhibit activity, the tendency of reductive metabolism of various glucocorticoids and chemicals which would inhibit reduction, were investigated. B. Colon-specific prodrug of 5-ASA:
- Effect of amino acid on the hydrolysis of N-benzoyl-amino acid conjugates by the rat cecal contents were investigated. The rate and extend of hydrolysis increased for hydrophilic, acidic amino acid. It was concluded that glycine, glutamic acid, taurine would serve best as a promising colon-specific promoiety.
- 5-ASA-taurine was stable, non-absorbable in the upper intestine, delivered to the colon and released 5-ASA, indicating that it can be a promising colon-specific prodrug of 5-ASA. Clinical evaluation is under study.
C. Achievements
Publications: 3 (J. of Pharm.&Pharmcol.: 1, Arch. Pharm. Res.: 2)
Patent pending: 1

목차 Contents

• I. 연구계획 요약문...3
• 1. 국문요약문...3
• II. 연구결과 요약문...4
• 1. 국문요약문...4
• 2. 영문요약문...5
• III. 연구내용...6
• 1. 서론...6
• 2. 연구방법 및 이론...8
• 3. 결과 및 고찰...17
• 4. 결론...41
• 5. 인용문헌...43