초록 ▼

1. 펩타이드-절단 인공효소를 신약개발의 새로운 파라다임으로 확립한다.
2. 이론화학적 연구를 통하여 효소와 인공효소의 작동 효율을 예측하고 해석하는 능력을 제고함으로써, 새로운 유형의 의약 구조를 고안하는 기법을 개발한다.
1. 펩타이드-절단 인공효소를 신약개발의 새로운 파라다임으로 확립하기 위하여 질병에 관련된 단백질을 절단하는 표적-선택성 인공펩티다제를 최초로 발견하였다. 박테리아가 증식하는데 필수적인 효소로서 항생제 개발의 표적이 되고 있는 펩타이드 디포밀레이즈(PDF)를 표적으로 사용하였다. 질병에 관련된 올리고

1. 펩타이드-절단 인공효소를 신약개발의 새로운 파라다임으로 확립한다.
2. 이론화학적 연구를 통하여 효소와 인공효소의 작동 효율을 예측하고 해석하는 능력을 제고함으로써, 새로운 유형의 의약 구조를 고안하는 기법을 개발한다.
1. 펩타이드-절단 인공효소를 신약개발의 새로운 파라다임으로 확립하기 위하여 질병에 관련된 단백질을 절단하는 표적-선택성 인공펩티다제를 최초로 발견하였다. 박테리아가 증식하는데 필수적인 효소로서 항생제 개발의 표적이 되고 있는 펩타이드 디포밀레이즈(PDF)를 표적으로 사용하였다. 질병에 관련된 올리고펩타이드 홀몬을 선택적으로 절단하는 펩타이드-절단 인공효소의 개발에도 착수하였다. 고혈압 치
료제 개발의 표적이 되는 안지오텐신(Ang) 및 비만치료제 개발의 표적인 멜라닌 농축홀몬(MCH)을 대상으로 절단촉매를 탐색하였다. PDF, Ang, MCH 절단 촉매는 19000개의 촉매후보로 구성된 화학라이브러리를 사용하여 탐색하였다. 고속 스크리닝에 의하여 활성이 확인된 촉매후보는 별도로 합성 및 정제과정을 거친뒤 활성도를 측정하였다.
2. 설계된 생체모방촉매의 효율성을 예측하고, 그 활성에 영향을 주는 기질 단백질과 인공 펩티다제간의 특정한 상호작용들을 밝혀낼 수 있는 계산화학적 방법들을 고안하고, 이를 보다 효율적인 인공촉매를 개발하는 데에 활용하였다. 인공 펩티다제가 Co(III) 같은 금속이온을 포함하므로, 이와 그 주위의 배위환경을 기술하는 적절한 포텐셜 함수
와 매개변수를 고급 양자화학적 계산을 통해 개발하였으며, 다음 단계로 일부 실험자료를 활용하여 여러 가지 방법으로 얻어진 포텐셜 매개변수들을 테스트하여 최적화하는 작업을 수행하였다. 그 결과를 이용하여 설계된 인공 펩티다제들 각각에 대해서 기질단백질에 대한 결합에너지를 도킹실험에 의해 계산하여 촉매효율성을 예측하였다.
PDF 절단에 대하여 선택성이 높고 반응성이 높은 촉매를 발견하는데 성공하였다.Ang 및 MCH를 효과적으로 산화성 탈카르복실화에 의해 절단하는 촉매를 발굴하였다. PDF 및 MCH 절단 촉매작용의 메카니즘을 설명하고 촉매의 활성을 개선하는 방안을 찾기 위하여 도킹 이론 실험을 실시하여 유효한 정보를 수집하였다. 이러한 성과는 펩타이드 절단 촉매를 본격적으로 신약개발에 활용하는 계기를 마련하여 주었다.

Abstract ▼

1. Our main objective is to establish peptide-cleaving artificial enzymes as a new paradigm in drug design.
2. Another objective is to analyze and predict the efficiency of natural and artificial enzymes through theoretical studies, and thereby to develop the
methodologies for designing new ty

1. Our main objective is to establish peptide-cleaving artificial enzymes as a new paradigm in drug design.
2. Another objective is to analyze and predict the efficiency of natural and artificial enzymes through theoretical studies, and thereby to develop the
methodologies for designing new types of drugs.
1. In an attempt to establish peptide-cleaving artificial enzymes as a new paradigm in drug design, we have discovered the first artificial peptidase that
selectively cleaves a disease-related protein. For this purpose, peptide deformylase (PDF), an important target enzyme for discovery of new antibiotics, was used as the substrate. We also discovered peptide-cleaving artificial
enzymes that selectively cleave oligopeptide hormones related to diseases. For this purpose, angiotensins (Ang), an important target in discovery of antihypertension drug, and melanin-concentrating hormon (MCH), a target for designing drugs for obsity, were used as substrates. Catalysts for cleavage of PDF, Ang, or MCH were searched by using chemical libraries containing 19000
catalyst candidates. Active catalysts that were obtained by screening the library were separately synthesized and were subjected to activity measurements.
2. Methodologies for predicting the efficiency of target-selective artificial peptidases have been developed. Specific interactions that affect the efficiency
have been identified and these findings were utilized in developing more efficient artificial enzymes. Since the artificial peptidases contain Co(III) ions, appropriate
potential energy parameters were calculated from high-level quantum chemical calculations and by optimization with experimental data. These results were then
used in calculating the binding energy of each of the artificial peptidases with the substrate peptide chains through docking experiments.
A catalyst with high selectivity and high reactivity for cleavage of PDF was discovered. Catalysts that cleave Ang and MCH by oxidative decarboxylation were also discovered. To explain and improve the catalytic activity, docking simulations were also carried out. These achievements contribute to discovery of new drugs by using peptide-cleaving catalysts.

목차 Contents

• Ⅰ. 연구계획 요약문...3
• 1. 국문요약문 ...3
• Ⅱ. 연구결과 요약문...4
• 1. 국문요약문 ...4
• 2. 영문요약문 ...5
• Ⅲ. 연구내용...6
• 1. 서론 ...6
• 2. 연구방법 및 이론 ...9
• 3. 결과 및 고찰 ...13
• 4. 결론 ...51
• 5. 인용문헌 ...53