보고서 정보
주관연구기관 |
경북대학교 KyungPook National University |
연구책임자 |
여상도
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2003-05 |
과제시작연도 |
2002 |
주관부처 |
과학기술부 |
사업 관리 기관 |
한국과학재단 Korea Science and Engineering Foundtion |
등록번호 |
TRKO200900070343 |
과제고유번호 |
1350003067 |
사업명 |
목적기초연구사업 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
초임계 유체.반용매.과포화.결정화.동질이상.X-선 회절법.약제성분.결정구조.열분석법.Supercritical fluid.Antisolvent.Supersaturation.Crystallization.Polymorphism.X-ray diffraction.Pharmaceutical compounds.Crystal structure.Thermal analysis.
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초록
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본 연구의 목표는 초임계 반용매 공정을 이용하여 약제성분을 재결정화하고 생성되는 결정의 외형 및 내부구조의 변화를 규명하는데 있다. 초임계 반용매의 가변적 실험변수인 온도, 압력, 농도, 용매와 반용매의 밀도, 혼합방법 및 혼합속도 등에 따른 약제성분 결정입자의 크기, 입도분포, 용융점, 결정구조 등의 변화를 관찰하였다.
초임계 반용매 공정의 원리는 용질을 녹인 용액과 용질에 대한 용해력을 가지지 않는 반용매를 혼합하여 용질을 석출시키는 것이다. 본 공정은 용액과 반용매를 혼합하는 방법에 따라 반용매 주입법과 용액 분사법으로
본 연구의 목표는 초임계 반용매 공정을 이용하여 약제성분을 재결정화하고 생성되는 결정의 외형 및 내부구조의 변화를 규명하는데 있다. 초임계 반용매의 가변적 실험변수인 온도, 압력, 농도, 용매와 반용매의 밀도, 혼합방법 및 혼합속도 등에 따른 약제성분 결정입자의 크기, 입도분포, 용융점, 결정구조 등의 변화를 관찰하였다.
초임계 반용매 공정의 원리는 용질을 녹인 용액과 용질에 대한 용해력을 가지지 않는 반용매를 혼합하여 용질을 석출시키는 것이다. 본 공정은 용액과 반용매를 혼합하는 방법에 따라 반용매 주입법과 용액 분사법으로 나누어지는데 본 연구에서는 반용매 주입법을 사용하였다. 반용매 주입법은 고압조 내에 결정을 이루고자 하는 성분을 녹인 용액을 먼저 주입한 다음 초임계 유체를 일정한 압력까지 주입하여 결정화를 이루는 방법이다. 이 조작에서 중요한 것은 반용매의 주입 속도이며 그 속도에 따라 결정입자의 크기와 형태가 달라지게 된다. 반용매 주입법의 장점은 주입속도에 따라 용액의 팽창속도 즉 결정화와 결정성장속도를 조절하고 따라서 생성입자의 규격을 임의로 변화시킬 수 있다는 것이다. 실험은 제약성분과 공정용매의 선정, 반용매의 선정, 용매와 반용매의 혼합도 및 상호용해도 측정, 재결정화 공정의 수행, 동질이상 결정체의 분석, SEM, XRD, DSC, PSA 등의 분석기기 사용, 동질이상체의 규명, 공정변수 변화와 실험의 반복 등의 순서로 수행되었다.
본 연구에서는 초임계 이산화탄소를 반용매로 사용하여 유기용매에 용해되어 있는 약제성분인 phenylbutazone, chlorpropamide, sulfathiazole, sulfamethizole의 결정입자를 제조하고 공정변수에 따른 결정의 특성 변화를 관찰하였다. 그 결과 실험의 조작변수에 따라서 결정의 habit이 tabular, platy, columnar, acicular 등의 형상으로 변화함을 관찰하였다. 또한 생성된 입자의 결정 구조, 결정성, 그리고 상전이 형태에도 변화가 있음을 알 수 있었다. 사용한 약제성분들의 결정 구조 분석에서 선택적 배향성을 발견할 수 있었으며, 입자크기의 경우에는 반용매의 주입속도에 따라 입도와 그 분포가 변화하였고, 온도의 변화도 입자크기에 큰 영향을 미침을 알 수 있었다. 그러므로 본 연구를 통하여 초임계 반용매 공정의 다양한 조작변수에 따라 생성된 약제성분의 외부 및 내부구조를 변화시켜 약제입자의 물성을 수정할 수 있다는 사실을 발견하였다. 특히 불용성 분말의 주사를 위해 약제입자를 미립화할 경우 본 공정이 유용하게 사용될 수 있음을 알았다. 따라서 본 연구의 결과는 약제성분의 제조공정에서 화학적으로는 동일하면서 물리적인 성질이 다른 다양한 약제품을 개발하는데 널리 활용될 수 있을 것이다. 또한 기존의 방법으로 제조하기에는 그 절차가 복잡한 약제성분의 동질이상체를 초임계 반용매라는 단일 공정을 이용하여 생산할 수 있는 가능성을 제시한 사실이 본 연구의 주된 성과이다.
Abstract
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The objective of this study is to recrystallize pharmaceutical compounds, and to analyse the external and internal structures of the crystals. We investigated the variation of crystal properties, such as crystal habit, size distribution, melting point and lattice structure as a function of experimen
The objective of this study is to recrystallize pharmaceutical compounds, and to analyse the external and internal structures of the crystals. We investigated the variation of crystal properties, such as crystal habit, size distribution, melting point and lattice structure as a function of experimental variables.
Supercritical antisolvent process produces drug crystals using an antisolvent which has no solubility towards the pharmaceutical compounds. The operation of supercritical antisolvent process can be performed in two methods, which are antisolvent injection mode and solution spray methods. In this study, antisolvent was injected into the solutions in two different injection rates to precipitate the dissolved compounds. The antisolvent injection rate directly influences the habit and morphology of the resulting crystals. The injection rate also affects the rate of nucleation and crystal growth, which changes the external and internal structure of crystals. The experiments were conducted in following sequences: selection of pharmaceutical compounds and solvents, measurement of solubility, production of crystals, analysis of crystals using SEM, XRD, DSC, PSA, and examination of crystal polymorphism.
In this study, carbon dioxide was used as an antisolvent to produce crystals of phenylbutazone, chlorpropamide, sulfathiazole, and sulfamethizole. The crystals exhibited tabular, platy, columnar, and acicular habits according to the experimental conditions. The particle size distribution, crystallinity, melting point and phase transition behavior of crystals were modified by changing carbon dioxide injection rate, organic solvent and temperature. We also observed the preferred orientations in crystal structure of the pharmaceutical compounds. This research suggests that the supercritical antisolvent process can be used to modify the physical properties of pharmaceutical compounds by changing the operational variables. Therefore, it is possible to produce the physically different drug particles from chemically identical compounds. Modification of physical properties of drug particles can enhance the dissolution and drug release rates and hence increase the bioavailability of the pharmaceutical compounds. This study also provide a possibility to manufacture various polymorphic forms of drug crystals, which are difficult to obtain from conventional processes.
목차 Contents
- Ⅰ. 연구계획 요약문 ...3
- 1. 국문요약문 ...3
- Ⅱ. 연구결과 요약문 ...4
- 1. 국문요약문 ...4
- 2. 영문요약문 ...5
- Ⅲ. 연구내용 ...6
- 1. 서론 ...6
- 2. 연구방법 및 이론 ...20
- 3. 결과 및 고찰 ...27
- 4. 결론 ...86
- 5. 인용문헌 ...88
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