결정화(Crystallization)는 화학공정에서 다양한 분리 정제 기술 중 하나로 균질상(Homogeneous phase)의 기체나 액체 혼합물을 여러 가지 변수를 조작하여 고체입자 즉, 결정(Crystal)을 얻는 것을 말한다. 결정화 공정은 다른 분리 정제 기술에 비해 에너지 소비가 적으며, 단순조작으로 고순도 품질의 제품을 얻을 수 있다. 그러나 결정화하기 위해서는 결정과 모액이 장시간 혼합되어야 하며, 포화 농도에 도달하지 못하면 수율이 현저히 낮아지거나 모액이 다시 침투되어 순도가 낮아져 품질이 저하되는 단점이 있다.[1-3] 공업적 원료로서 생산되는 제품들의 입자 대부분은 그 입도 분포가 균일하지 못하여 기계적 분쇄나 ...
결정화(Crystallization)는 화학공정에서 다양한 분리 정제 기술 중 하나로 균질상(Homogeneous phase)의 기체나 액체 혼합물을 여러 가지 변수를 조작하여 고체입자 즉, 결정(Crystal)을 얻는 것을 말한다. 결정화 공정은 다른 분리 정제 기술에 비해 에너지 소비가 적으며, 단순조작으로 고순도 품질의 제품을 얻을 수 있다. 그러나 결정화하기 위해서는 결정과 모액이 장시간 혼합되어야 하며, 포화 농도에 도달하지 못하면 수율이 현저히 낮아지거나 모액이 다시 침투되어 순도가 낮아져 품질이 저하되는 단점이 있다.[1-3] 공업적 원료로서 생산되는 제품들의 입자 대부분은 그 입도 분포가 균일하지 못하여 기계적 분쇄나 재결정을 통한 가공을 거쳐 입자 크기를 조절하여 사용하게 된다. 가공 방법으로는 Milling이나 Grinding, Crushing 등 입자와 입자 또는 입자와 비드(Bead)간의 물리적 마찰, 충돌 등을 이용한 기계적 분쇄법을 사용한다. 이 방법들은 단순하면서도 대량처리의 용이함이 있어 경제적이지만 기본적으로 열을 수반하는 방법으로서 열 변성 민감도가 높은 제약이나 화장품 원료의 가공에는 적합하지 않다. 이러한 열 변성 민감도가 높은 원료를 가공하기 위한 방법으로 결정화 공정을 사용한다. 결정화는 크게 세 가지 방법으로 분류할 수 있다. 첫 번째는 증발(Exporation)법으로 용매 증발로 과포화가 유도되어 입자가 생성되는 원리이다. 단, 용해도가 온도에 거의 영향을 받지 않을 경우 사용하는 방법이다. 두 번째는 냉각(Cooling)법이다. 용해도가 온도에 비례하는 경우 용액을 냉각시켜 입자를 생성시키는 방법으로 주로 벤조산(Benzoic acid), 클로로벤젠(Chlorobenzene) 등 유기합성물 제조에 주로 사용된다. 세 번째는 반용매(Anti-solvent)법으로 용질을 녹이는 용매에 반대로 작용하는 제 3의 물질을 첨가하여 용액의 과포화를 유도시켜 입자를 생성하는 방법이다. 예를 들어 용매A는 용질B에 대해 용해도가 높으나 반용매C는 용질B에 대해 용해도가 거의 없으면서 용매A와 잘 혼합된다. 이렇게 반용매C는 용매A와 혼합하여 과포화를 유도시켜 용질B를 석출해내게 된다. 반용매는 주로 SATP(Standard Ambient Temperature and Pressure) 조건 하에서도 액체로 존재하는 성분이나 초임계 유체가 사용된다.[3-6] 초임계 유체란 “임계온도, 임계압력 이상에 도달하여 액체와 기체를 구분할 수 없는 시점의 유체”로 정의하고 있다. 초임계 유체의 물성은 액체와 가까운 밀도를 가지며 기체에 가까운 점도를 가진다. 임계점 근방으로 온도나 압력의 변화에 의해 밀도가 현저히 변하므로 용매적 성질을 조절할 수 있으며, 저온 조작이 가능하여 열에 민감성이 큰 의약품, 식품, 화약류, 생화학 물질 분야의 적용이 가능하다. 또한 기체에 가까운 점도를 가지므로 물질 전달 속도가 빠른 것이 특징이다.[3] 초임계 유체로 가장 많이 사용되는 물질은 이산화탄소로 상온에 가까운 임계온도와 다른 물질들에 비해 높지 않은 임계압력을 가지고 있어 쉽게 초임계 상태에 도달한다. 또한 인체에 무해하고 비가연성 가스로 폭발, 화재의 위험이 없고 가격이 저렴하며, 유기물에 대한 용해도는 매우 낮으나, 유기용매와 잘 혼합된다. 이산화탄소의 이런 특징들은 반용매 결정화 공정의 조건으로서 매우 적합하다. 초임계 유체를 사용하는 결정화 공정 중 대표적인 것은 초임계 용액 급속팽창(Rapid Expansion of Supercritical Solution, RESS) 공정과 초임계 반용매(Supercritical Anti-Solvent, SAS) 공정으로 RESS 공정은 초임계 유체에 용질을 용해시킨 다음 미세한 노즐로부터 급속히 분사하여 팽창시키면 초임계 유체가 가스화하며 용해도를 잃게 되어 용질이 석출되는 방법으로 초임계 유체에 비해 비교적 용해도가 높은 물질 일 때 사용한다. SAS 공정은 용질을 용매에 녹인 후 초임계 유체를 주입하여 용매에 혼합 팽창시켜 용해력을 저하시키는 원리로 녹아 있는 용질을 석출한다. SAS 공정의 장점으로는 폐액 및 잔존 용매가 존재하지 않아 친환경적이며, 공정 변수를 조정함으로써 입자 크기 및 분포를 조절 할 수 있다. 그리고 상온에서도 운전이 가능하므로 열적으로 불안정한 의약품 결정화에 유용하게 적용할 수 있다.[7] 반용매 공정은 앞서 설명되었던 초임계 유체를 사용하는 방법 이외에도 비교적 조작이 간단한 액체 반용매(Liquid Anti-solvent, LAS) 공정이 있으며, LAS 공정의 원리는 용액에 다량의 반용매를 주입하여 용매와 반용매의 혼합에 의해 과포화가 유도되어 녹아있던 용질이 침전되는 원리이다. LAS 공정의 반용매는 재결정화 시키고자 하는 물질이 소수성(Hydrophobic)일 때는 주로 물이 사용되고 친수성(Hydrophilic)일 때는 주로 알코올과 같은 유기용매가 반용매로 사용된다. 특히 반용매로 물을 사용하는 경우 잔류 문제가 없으며, 물은 다시 분리가 가능하므로 경제적이고 친환경적인 장점이 있다. 제약산업에서 약제 입자의 크기 및 분포를 제어하는 것은 약물전달시스템(Drug delivery system, DDS)의 제형 요소 중 가장 기본이 되는 부분이며, 약제의 흡수율을 높여 생물학적 활성도(Bioavailability)를 증가시킨다. 이는 다음과 같은 효과도 가져온다. 약제의 흡수율이 높으므로 기존보다 복용량을 감소시킬 수 있으며, 복용량의 감소는 곧 약제 부작용 또한 줄일 수 있다.[4,7,8] 본 연구에서는 액체 반용매 및 초임계 유체 반용매를 이용하여 다양한 변수에서의 변화를 관찰하였다. 대상 제약성분은 비 스테로이드계 항염증제로 사용하며 진통효과가 있어 만성 류마티스성 관절염, 통풍, 발작 등에 사용되는 indomethacin과 항에스트로겐 제제로서 유방암 치료제로 오랫동안 사용되어 온 tamoxifen을 사용하였으며, 액체 반용매에 indomethacin과 tamoxifen 그리고 초임계 유체 반용매에 tamoxifen이 각기 사용되었다.
결정화(Crystallization)는 화학공정에서 다양한 분리 정제 기술 중 하나로 균질상(Homogeneous phase)의 기체나 액체 혼합물을 여러 가지 변수를 조작하여 고체입자 즉, 결정(Crystal)을 얻는 것을 말한다. 결정화 공정은 다른 분리 정제 기술에 비해 에너지 소비가 적으며, 단순조작으로 고순도 품질의 제품을 얻을 수 있다. 그러나 결정화하기 위해서는 결정과 모액이 장시간 혼합되어야 하며, 포화 농도에 도달하지 못하면 수율이 현저히 낮아지거나 모액이 다시 침투되어 순도가 낮아져 품질이 저하되는 단점이 있다.[1-3] 공업적 원료로서 생산되는 제품들의 입자 대부분은 그 입도 분포가 균일하지 못하여 기계적 분쇄나 재결정을 통한 가공을 거쳐 입자 크기를 조절하여 사용하게 된다. 가공 방법으로는 Milling이나 Grinding, Crushing 등 입자와 입자 또는 입자와 비드(Bead)간의 물리적 마찰, 충돌 등을 이용한 기계적 분쇄법을 사용한다. 이 방법들은 단순하면서도 대량처리의 용이함이 있어 경제적이지만 기본적으로 열을 수반하는 방법으로서 열 변성 민감도가 높은 제약이나 화장품 원료의 가공에는 적합하지 않다. 이러한 열 변성 민감도가 높은 원료를 가공하기 위한 방법으로 결정화 공정을 사용한다. 결정화는 크게 세 가지 방법으로 분류할 수 있다. 첫 번째는 증발(Exporation)법으로 용매 증발로 과포화가 유도되어 입자가 생성되는 원리이다. 단, 용해도가 온도에 거의 영향을 받지 않을 경우 사용하는 방법이다. 두 번째는 냉각(Cooling)법이다. 용해도가 온도에 비례하는 경우 용액을 냉각시켜 입자를 생성시키는 방법으로 주로 벤조산(Benzoic acid), 클로로벤젠(Chlorobenzene) 등 유기합성물 제조에 주로 사용된다. 세 번째는 반용매(Anti-solvent)법으로 용질을 녹이는 용매에 반대로 작용하는 제 3의 물질을 첨가하여 용액의 과포화를 유도시켜 입자를 생성하는 방법이다. 예를 들어 용매A는 용질B에 대해 용해도가 높으나 반용매C는 용질B에 대해 용해도가 거의 없으면서 용매A와 잘 혼합된다. 이렇게 반용매C는 용매A와 혼합하여 과포화를 유도시켜 용질B를 석출해내게 된다. 반용매는 주로 SATP(Standard Ambient Temperature and Pressure) 조건 하에서도 액체로 존재하는 성분이나 초임계 유체가 사용된다.[3-6] 초임계 유체란 “임계온도, 임계압력 이상에 도달하여 액체와 기체를 구분할 수 없는 시점의 유체”로 정의하고 있다. 초임계 유체의 물성은 액체와 가까운 밀도를 가지며 기체에 가까운 점도를 가진다. 임계점 근방으로 온도나 압력의 변화에 의해 밀도가 현저히 변하므로 용매적 성질을 조절할 수 있으며, 저온 조작이 가능하여 열에 민감성이 큰 의약품, 식품, 화약류, 생화학 물질 분야의 적용이 가능하다. 또한 기체에 가까운 점도를 가지므로 물질 전달 속도가 빠른 것이 특징이다.[3] 초임계 유체로 가장 많이 사용되는 물질은 이산화탄소로 상온에 가까운 임계온도와 다른 물질들에 비해 높지 않은 임계압력을 가지고 있어 쉽게 초임계 상태에 도달한다. 또한 인체에 무해하고 비가연성 가스로 폭발, 화재의 위험이 없고 가격이 저렴하며, 유기물에 대한 용해도는 매우 낮으나, 유기용매와 잘 혼합된다. 이산화탄소의 이런 특징들은 반용매 결정화 공정의 조건으로서 매우 적합하다. 초임계 유체를 사용하는 결정화 공정 중 대표적인 것은 초임계 용액 급속팽창(Rapid Expansion of Supercritical Solution, RESS) 공정과 초임계 반용매(Supercritical Anti-Solvent, SAS) 공정으로 RESS 공정은 초임계 유체에 용질을 용해시킨 다음 미세한 노즐로부터 급속히 분사하여 팽창시키면 초임계 유체가 가스화하며 용해도를 잃게 되어 용질이 석출되는 방법으로 초임계 유체에 비해 비교적 용해도가 높은 물질 일 때 사용한다. SAS 공정은 용질을 용매에 녹인 후 초임계 유체를 주입하여 용매에 혼합 팽창시켜 용해력을 저하시키는 원리로 녹아 있는 용질을 석출한다. SAS 공정의 장점으로는 폐액 및 잔존 용매가 존재하지 않아 친환경적이며, 공정 변수를 조정함으로써 입자 크기 및 분포를 조절 할 수 있다. 그리고 상온에서도 운전이 가능하므로 열적으로 불안정한 의약품 결정화에 유용하게 적용할 수 있다.[7] 반용매 공정은 앞서 설명되었던 초임계 유체를 사용하는 방법 이외에도 비교적 조작이 간단한 액체 반용매(Liquid Anti-solvent, LAS) 공정이 있으며, LAS 공정의 원리는 용액에 다량의 반용매를 주입하여 용매와 반용매의 혼합에 의해 과포화가 유도되어 녹아있던 용질이 침전되는 원리이다. LAS 공정의 반용매는 재결정화 시키고자 하는 물질이 소수성(Hydrophobic)일 때는 주로 물이 사용되고 친수성(Hydrophilic)일 때는 주로 알코올과 같은 유기용매가 반용매로 사용된다. 특히 반용매로 물을 사용하는 경우 잔류 문제가 없으며, 물은 다시 분리가 가능하므로 경제적이고 친환경적인 장점이 있다. 제약산업에서 약제 입자의 크기 및 분포를 제어하는 것은 약물전달시스템(Drug delivery system, DDS)의 제형 요소 중 가장 기본이 되는 부분이며, 약제의 흡수율을 높여 생물학적 활성도(Bioavailability)를 증가시킨다. 이는 다음과 같은 효과도 가져온다. 약제의 흡수율이 높으므로 기존보다 복용량을 감소시킬 수 있으며, 복용량의 감소는 곧 약제 부작용 또한 줄일 수 있다.[4,7,8] 본 연구에서는 액체 반용매 및 초임계 유체 반용매를 이용하여 다양한 변수에서의 변화를 관찰하였다. 대상 제약성분은 비 스테로이드계 항염증제로 사용하며 진통효과가 있어 만성 류마티스성 관절염, 통풍, 발작 등에 사용되는 indomethacin과 항에스트로겐 제제로서 유방암 치료제로 오랫동안 사용되어 온 tamoxifen을 사용하였으며, 액체 반용매에 indomethacin과 tamoxifen 그리고 초임계 유체 반용매에 tamoxifen이 각기 사용되었다.
In this study, we observed particles generated through the liquid and supercritical antisolvent process with two poorly water soluble drugs: indomethacin and tamoxifen. Indomethacin is one of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs. It has been applied to diseases such as rheumarthritis and gouty a...
In this study, we observed particles generated through the liquid and supercritical antisolvent process with two poorly water soluble drugs: indomethacin and tamoxifen. Indomethacin is one of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs. It has been applied to diseases such as rheumarthritis and gouty attacks. Tamoxifen is a medichine with antiestrogen action that prevents estrogen from combining with a hormone receptor. It has been used to treat breast cancer. For the experiment, we dissolved the drugs with acetone to make the solutions and then combined them with antisolvents using several variables to extreact particles. The particles extracted went through instrumental analysis to gain data such as external and internal structure or phase transition, accumulated particle distribution, aspect ratio, and average particle size. We observed what changes occurred according to the variables of each process. As raw material, indomethacin did have the γ-form; however, it indicated phase transition to the α-form after it was re-crystallized for the concentration of variables present in the liquid antisolvent process, temperature, injection rate, ultrasonic irradiation, or the use of additives. According to the result of DSC analysis, either amorphous or γ-form’s coexistence could not be found in any of the variables. In addition, when urea was used as an additive, the external shape control or particle size was considerably more hindered than in crystal particles generated in other variables in terms of growth and growth orientation. About tamoxifen, when Triton X-100 was adopted as an additive in the experiment of the liquid antisolvent process, its growth and growth orientation were significantly suppressed. In the experiment of the supercritical antisolvent process, particle size increased dramatically more in all the variables than when it had been raw material. The result of optical microscopic analysis showed that externally, it had the form of transparent quartz. Also, even when it reached THP (Threshold Pressure), the crystal particles did not generate promptly. When the conditions of solution and antisolvent combination were stabilized, crystal particles tended to generate very slowly.
In this study, we observed particles generated through the liquid and supercritical antisolvent process with two poorly water soluble drugs: indomethacin and tamoxifen. Indomethacin is one of the nonsteroidal anti-inflammatory drugs. It has been applied to diseases such as rheumarthritis and gouty attacks. Tamoxifen is a medichine with antiestrogen action that prevents estrogen from combining with a hormone receptor. It has been used to treat breast cancer. For the experiment, we dissolved the drugs with acetone to make the solutions and then combined them with antisolvents using several variables to extreact particles. The particles extracted went through instrumental analysis to gain data such as external and internal structure or phase transition, accumulated particle distribution, aspect ratio, and average particle size. We observed what changes occurred according to the variables of each process. As raw material, indomethacin did have the γ-form; however, it indicated phase transition to the α-form after it was re-crystallized for the concentration of variables present in the liquid antisolvent process, temperature, injection rate, ultrasonic irradiation, or the use of additives. According to the result of DSC analysis, either amorphous or γ-form’s coexistence could not be found in any of the variables. In addition, when urea was used as an additive, the external shape control or particle size was considerably more hindered than in crystal particles generated in other variables in terms of growth and growth orientation. About tamoxifen, when Triton X-100 was adopted as an additive in the experiment of the liquid antisolvent process, its growth and growth orientation were significantly suppressed. In the experiment of the supercritical antisolvent process, particle size increased dramatically more in all the variables than when it had been raw material. The result of optical microscopic analysis showed that externally, it had the form of transparent quartz. Also, even when it reached THP (Threshold Pressure), the crystal particles did not generate promptly. When the conditions of solution and antisolvent combination were stabilized, crystal particles tended to generate very slowly.
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