초록 ▼

당뇨병은 서구 및 아시아 각국에서 전 인구의 8%를 차지하며 2030 년 경에는 현재의 3배에 달할 것으로 추정되어 암,심혈관 질환등의 감소와 큰 대조를 이루고 있다.당뇨병은 만성 합병증 의 발생으로 mortality 와 morbity가 결정되어 다른 질환과는 대조를 이루며 만성적인 환자 care 에 들어가는 비용과 노동력 손실은 다른 중요 질환과 비교하여 훨씬 크다. 이러한 당뇨병의 발생 을 예방, 또는 치료하는 breakthrough가 있다면 그 의학적, 경제사회적 의의는 지대할 것이다. 1형 당뇨병 또는2형 당뇨병 양자 모두에

당뇨병은 서구 및 아시아 각국에서 전 인구의 8%를 차지하며 2030 년 경에는 현재의 3배에 달할 것으로 추정되어 암,심혈관 질환등의 감소와 큰 대조를 이루고 있다.당뇨병은 만성 합병증 의 발생으로 mortality 와 morbity가 결정되어 다른 질환과는 대조를 이루며 만성적인 환자 care 에 들어가는 비용과 노동력 손실은 다른 중요 질환과 비교하여 훨씬 크다. 이러한 당뇨병의 발생 을 예방, 또는 치료하는 breakthrough가 있다면 그 의학적, 경제사회적 의의는 지대할 것이다. 1형 당뇨병 또는2형 당뇨병 양자 모두에서 췌장 소도 세포의 손상 또는 사멸이 당뇨병 발생의 최종적이며 가장 중요한 단계이나, 실제 췌장 소도 세포의 사멸 과정에 대한 연구는 그동 안 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병 양자 모두에서 잘 규명되지 못하였다. 그러나 최근 apoptosis에 대한 연구에서 폭발적인 새로운 결과가 속출하고 다른 문제도 해결의 기미가 보이면서 사정이 일변하여 많은 학자들이 췌장 소도 세포 사멸에 큰 관심을 갖게 되었다. 이러한 최근의 세포사멸에 관한 진 보에 힘입어 췌장소도세포사멸의 기전이 규명되고 이를 막는 방법이 개발된다면 이는 그간 별개의 질환으로 생각되었던 1형, 2형 당뇨병의 synthesis에 일조하는 한편 전세계인류의 건강, well-being 에 커다란 위협이 되고 경제적으로 막대한 손실을 초래하는 당뇨병의 정복에 크게 기여할 것이다. 연구자들은 췌장소도세포사멸현상이 분명한1형 당뇨병을 중심으로cytokine 에 의한 췌장 소도세포 사멸 기전을 연구하여 면역기전에 의한 췌장소도세포사멸의 effector molecule 과 signal transduction을 규명하였다. 그리고 이러한 사실을 이용하여 1형 당뇨병에서의 췌장소도세포사멸 을 억제하고 당뇨병 발생을 막을 수 있는 방법을 개발하였다. 또한 이를 2형 당뇨병에도 확장하여 2형 당뇨병에서 췌장소도세포사멸의 effector를 규명하였으며 이를 이용하여 2형 당뇨병의 발생을 예방/치료하는 방법을 개발하였다.마지막으로 이러한 발견을 췌장소도세포 사멸이 아닌 다른 암 세포 또는 면역 세포의 사멸에도 적용하여 세포 사멸 전반에 걸친 의의를 추구하였다.

Abstract ▼

The incidence of diabetes in western countries and Asian countries approaches 8% of total poppulation, which is expected to triple in 2030 reaching 300 million patients over the whole world. Because of the morbidity and mortality associated with diabetic complications costing great amount of socio-e

The incidence of diabetes in western countries and Asian countries approaches 8% of total poppulation, which is expected to triple in 2030 reaching 300 million patients over the whole world. Because of the morbidity and mortality associated with diabetic complications costing great amount of socio-economical burden and loss of the labor, new therapeutic agents against diabetes based upon new paradigm in the pathogenesis of diabetes will have enormous medical impacts. While death of pancreatic -cells producing insulin is the ultimate $\beta$ and the most important step in the development of both type 1 and 2 diabetes, its pathogenesis was far from clear particularly in the case of type 2 diabetes. If the pathogenesis of the death of pancreatic $\beta$-cells is clarified and measures to inhibit or prevent such a process, it will contribute significantly to our understanding of diabetes, to the development of anti-diabetic agents of a new concept, and also to the well-being of human beings.

목차 Contents

• 1제 1 장 연구개발과제의 개요...11
• 1 절: 연구개발의 필요성...11
• 2 절: 연구의 목적...13
• 제 2 장 국내외 기술개발 현황...13
• 1 절. 현 기술의 취약성...13
• 2 절. 국외 연구 동향...14
• 3 절. 국내 연구 동향...15
• 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과...16
• 1 절. 췌장소도세포 사멸의 in vivo effector의 정체 규명 및 이의 차단에 의한 당뇨병 치료...16
• 2 절. sFasL에 의한 1형 당뇨병 치료 및 sFasL의 생리적 기능 규명...16
• 3 절. 췌장 소도 세포 사멸에서 IFNγ/TNFα synergism의 신호 전달 규명...17
• 4 절. IFNγ/TNFα synergism에서 redox potential의 역할 규명...17
• 5 절. Signal molecule knock-out mouse model을 이용한 1형 당뇨병 발생 억제의 in vivo model 정립 (STAT1의 역할)...17
• 6 절. 췌장소도세포사멸에서 NF-κB의 역할...19
• 8 절. 췌장 소도세포 사멸에서 Ca2+의 역할...21
• 9절. Macrophage cell death...22
• 10절. New TNF family member인TRAIL에 의한 apoptosis에서 NF-κB 및 p65 cleavage의 역할...24
• 11절. 췌장소도세포사멸에 의한 Autoimmunity의 Initiation...25
• 12절. 2형 당뇨병 및 metabolic syndrome에서 췌장 소도 세포 Apoptosis...28
• 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도...45
• 1절. Cytokine synergism의규명 성공...45
• 2 절. Cytokine 차단의 성공...45
• 3 절. Apoptotic cascade 의 규명 성공...45
• 4 절. Cancer cell death 에서의 cytokine synergism 규명 성공...45
• 5절. Mitochondria의역할 규명...45
• 6절. Indirect immune-mediated killing규명 성공...46
• 7 절. 1형 당뇨병의 발생에서 STAT1의 in vivo role의 증명...46
• 8 절. NF-κB의 in vivo role 검증...46
• 9 절. 췌장 소도세포에서 Ca2+의 역할...47
• 10 절. Macrophage cell death...47
• 11 절. 세포 사멸에서 p65 cleavage 의 역할...48
• 12 절. Apoptosis가 autoimmunity를 initiate 하는 기전 규명...49
• 13 절. 2형 당뇨병에서의 췌장소도세포 사멸...49
• 제 5 장 연구개발결과의 활용계획...51
• 1 절. TLR 및 “danger signal...51
• 2 절. 2형 당뇨병, fatty liver, metabolic syndrome...51
• 3 절. 감염 질환에의 응용...52
• 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보...54
• 제 7 장 참고문헌...55