초록 ▼

백서에게 알코올을 4주간 투여한 후， 알코올의 강화효과와 내정 형정에 관여하리라고 추정돠 는 도파민 신경전달계와 이에 영향을 미치는 세로토닌 신경전달계에 대한 알코올의 영향을 조사하고， 이에 대한 도파민계 약물， 세로토닌계 약물， 오피오이드 약물의 작응을 조사하였 다 .
알코올 장기 투여가 도파민과 세로토닌계에 미치는 영향은 다음과 같이 평가 하였다． ① In- situ hybridization 방법으로 청반핵， VTA, 흑질체에서 tyosine hydroxylase mRNA를 측 정하였고， immunoassay 방법으로 청반

백서에게 알코올을 4주간 투여한 후， 알코올의 강화효과와 내정 형정에 관여하리라고 추정돠 는 도파민 신경전달계와 이에 영향을 미치는 세로토닌 신경전달계에 대한 알코올의 영향을 조사하고， 이에 대한 도파민계 약물， 세로토닌계 약물， 오피오이드 약물의 작응을 조사하였 다 .
알코올 장기 투여가 도파민과 세로토닌계에 미치는 영향은 다음과 같이 평가 하였다． ① In- situ hybridization 방법으로 청반핵， VTA, 흑질체에서 tyosine hydroxylase mRNA를 측 정하였고， immunoassay 방법으로 청반핵， 중뇌， caudate nucleus에서 tyosine hydroxylase 활성도를 측정하였다． ② HPLC를 사용하여 대뇌 피질， 선조체， 시상하부， 해마， 중뇌， 후뇌， 소뇌에서 d叩amine, DFOPAC, HVA, 5- HT, 5- HIAA를 동시에 측정하였다． ③ 전 선조체 조직에서 3H- spiperone 결합실험을 실시해 도파민 수용체의 수와 민감도를 평가하였다． ④ In- situ hy bridization 방법으로 봉선핵에서 tryPtophan hydroxylase mRNA를 측정하였고， immunoassay 방법으로 봉선핵， 시상하부에서 tryPtophan hydroxylase 활성도를 측정하였다．
알코올은 강화효과를 갖는다． 알코올의 강화 효과에는 중뇌 도파민 핵인 ventral tegmental a：area（VTA） 에서 nuc1eus accumbens (NC） 에 이르는 도파민 경로가 중요한 역할을 하며， 이 부위 에서의 도파민 유리 （release） 와 시냅스 후 수응체의 민감정은 내정 형정에 관여하리라 추정 되고 있다． 이 부위에서 도파민의 유리에는 도파민은 물론 세로토닌과 오피오이드계 약물들 이 작응한다． 따라서 알코올 장기 투여에 의해 조래되는 이들 부위 에서의 변화는 알코올의 강화효과나 내정형정에 관계될 가능정이 높다． 본 연구 결과 알코올 장기투여는 세로토닌 신 경전달계에는 영향이 없었다． 그러나 도파민 신경핵 중 VTA에서 도파민 합정효소의 유전자 발현을 족진시켰으며， 이는 도파민과 세로토닌계 약물이 아닌 오피오이드 길항제인 날트렉손 에 의 해 차단되 었다 . 또한 다른 약물들과는 달리 오칙 날트렉 손만이 4주간 투여 시 nuC I s accumbens (NC） 가 포함된 선조체에서 도파민 농도를 현저히 증가시 켰다． 임상에서 날트렉손은 현재까지 개발된 모든 알콜리즘 치료제 중 음주갈망을 가장 효과적으로 차단하는 것으로 알 려 져 있다 . 물론 음주갈망은 알코올의 강화기 제나 내정 형 정 과도 관계 가 있다． 본 연구 결 과 도 다른 약물과 비교할 때 날트렉손의 효과를 지지한다． 또한 본 연구의 결과를 통해 볼 때， 날트렉손의 음주갈망 차단효과는 VTA에서 ty: osim hyd: oxylase mRNA 발현 억제나 선조체에 서의 도파민 유리 족진에 기인하리라고 생각된다． 본 연구에서 할로페리돌 장기 투여는 이미 알려진 바와 같이 nuCI 5 accumb S가 포함된 전 선조체 （ante: 10: St: iatum） 에서 도파민 수 응체를 증가시켰고， 이는 알코올의 내정 형정 차단과 관계가 있을 수 있다． 그 외 도파민과 세로토닌계 약물들은 모든 평가에서 유의한 작응을 발견할 수 없었다． 본 연구는 알코올과 임상에서 사응되는 알콜리즘 치료제들에 대한 체계적이고 집중적인 연 구이었으나， 연구방법상의 문제로 인해 각각의 연구결과들이 서로 유기적 관계를 갖고 평가 되지는 못했다． 그러나 각 연구결과에 대해 도파민과 세로토닌， 오피오이드계 약물군간 비교 분석이 가능했고， 이중 VTA와 선조체에서의 날트렉손의 작응을 통해 그 임상효과를 지지할 수 있던 것이 본 연구의 가장 큰 정과이었다． 본 연구 결과가 향후 임상에서 효과적인 알콜 리즘 치료제를 개발하는데 있어서 기조자료를 제시하고， 나아가 길잡이가 되기를 기대한다．

Abstract ▼

Pupose : This study aimed to investigate the effect of chronic alcohol treatment on the central dopaminergic and sperotonergic systems and the effects of the dopaminergic, serotonergic and opioid drugs on the changes of the the central dopaminergic and serotonergic systems induced by chronic alcohol

Pupose : This study aimed to investigate the effect of chronic alcohol treatment on the central dopaminergic and sperotonergic systems and the effects of the dopaminergic, serotonergic and opioid drugs on the changes of the the central dopaminergic and serotonergic systems induced by chronic alcohol treatment for 4 weeks.
Method : Effects of chronic alcohol treatment on central dopamimrgic and serotonergic systems were investigated as foll0w s ; ① Expression of tyrosim hydroxylase mRNA in locus cuuleus, ventral tegmental area and substantia nigra w as evaluated by using in- situ hybridiza tion and the activity of tyrosim hydroxylase in locus Cuul s, midbrain and caudate nuCI s w as studied by using enzyme immunoassay. ② simultanㅃ us measurement of dopamine, DOPAC, HVA, 5-HT and s-HIAA in the cerebral cortex, striatum, hypothalamus, hippocampus, midbrain, hindbrain and cerebellulll w as done by HPLC. ③ 3H- spiperone binding to the crude membrane fraCtion of anterior striatum w as carried out to evaluate the number and sensitivity of dopamine DZ receptor. ④ Expression of tryptophan hydroxylase mRNA in the dorsal raphe nuc leus w as evaluated by using radioprobe and the act ivity of tryptophan hydroxylase in dorsal raphe nuc leus and hypothalamus was studied by using immunoassem．
Resul ts : 1) Chronic alcohol treatment for 4 weeks incrsed the expression of tyrosim hydroxylase mRNA in locus Cerul s (A6) and ventral tegmental area (VTA) , but not in substantia nigra (A9) . 2) Naltrexone revused the increse in the expression of tyrosine hydroxylase mRNA in VTA induced by chronic alcohol tratment . It al so increased the levels of dopamine in the striatum of rats treated w ith both control and ethanol diet for 4 w eeks. 3) Bromocriptine and haloperidol did not affect the activity and mRNA expression of tyrosine hydroxylase and tryptophan hydroxylase and the concentrat ions of dopamine , serotonin and thei r metabol i tes . 4) Fluoxet ine and ritanserine did not affect the activity and mRNA expression of tyrosine hydroxylase and tryptophan hydroxylase and the concentrat ions of dopamine , serotonin and their metabolites. 5) Chronic haloperidol treatment resulted in the increase of the number of dopamine receptors in the anterior striatum of rats treated w ith both control and ethanol diet for 4 w eeks. Conclusion : Among the clinical drugs used in the treatment of alcoholic patients, naltrexone 15 know rl to be the best drug to decrease the cravings for alcohol. Our results support the clinical usefulness of naltrexone, w hen it compared w ith those of dopaminergic or serotonergic drugs.

목차 Contents

• Ⅰ. 연구계획 요약문...3
• 1. 국문요약문...3
• Ⅱ . 연구결과 요약문...4
• 1. 국문요약문...4
• 2. 영문요약문...5
• Ⅲ . 연구내용...6
• 1. 서론...6
• 2. 연구방법 및 이론...14
• 3. 결과...19
• 4. 고찰...33
• 5. 결론...35
• 6. 인용문헌...37