초록 ▼

본 연구실에서는 암 epigenetic 관련 분자기전규명과 유전자발현 조절기술개발을 통하여 epigenetic에 의한 유전자발현감소를 조절할 수 있는 효과적인 신약개발을 목표로 하여, 1. 암 epigenetic 관련 분자기전 규명 2. 암 epigenetic gene silencing과 연관된 새로운 목표 유전자 및 단백질 탐색 3. 암 epigenetic 제어 신약후보물질 개발연구를 시행하였다. 그 결과, 1. 위암의 DNA methylation과 DNMT3b 과발현의 연관성을 확인하였으며, 이는 위암에서 promoter CpG

본 연구실에서는 암 epigenetic 관련 분자기전규명과 유전자발현 조절기술개발을 통하여 epigenetic에 의한 유전자발현감소를 조절할 수 있는 효과적인 신약개발을 목표로 하여, 1. 암 epigenetic 관련 분자기전 규명 2. 암 epigenetic gene silencing과 연관된 새로운 목표 유전자 및 단백질 탐색 3. 암 epigenetic 제어 신약후보물질 개발연구를 시행하였다. 그 결과, 1. 위암의 DNA methylation과 DNMT3b 과발현의 연관성을 확인하였으며, 이는 위암에서 promoter CpG hypermethylation의 유지에 있어서, do-novo enzyme인 DNMT3B의 새로운 분자기전을 제시하고 있는 소견으로 생각되었다. 2. 위암에서 epigenetic gene silencing의 대상이 되는 유전자로서, 암억제유전자인 DLC-1과 AKAP12/Gravin을 발굴하였으며, 또한 암세포 침습과 관련된 integrin-a4 유전자 역시 epigenetics에 의해 조절됨을 최초로 보고하였다. 3. 그리고, 본 연구실에서 새로이 개발한 HDAC억제제인 SK-7068은 항종양효과가 우수하고 HDAC1 & 2 선택성이 있으며, 특히 기존의 HDAC 억제제와 비교하여 종양세포 특이성이 우수한 것임을 입증하였다. 본 연구결과, 암 epigenetic 관련 분자적 기전과 이에 의한 새로운 암억제 유전자 발굴 및 암 epigenetic 대상 새로운 항암제개발 등의 연구를 충실히 시행하여 왔으며, 향후 지속적인 연구를 바탕으로 암 epigenetic 기전을 제어할 수 있는 효과적인 신약개발이 성공적으로 이루어질 수 있을 것이다.

Abstract ▼

Epigenetic inactivation of genes that are crucial for the control of normal cell growth is a hallmark of cancer cells. These epigenetic mechanisms include crosstalk between DNA methylation and histone modification, and lead to the regulation of gene transcription. In terms of cancer therapy, these e

Epigenetic inactivation of genes that are crucial for the control of normal cell growth is a hallmark of cancer cells. These epigenetic mechanisms include crosstalk between DNA methylation and histone modification, and lead to the regulation of gene transcription. In terms of cancer therapy, these epigenetic changes appeared to be promising therapeutic targets because those are potentially reversible by pharmacologic inhibition. Based on epigenomic analysis of chromatin alterations such as DNA methylation and histone deacetylation, epigenetic targeted therapy may open up new era of cancer therapy. To this end, our group is approaching this goal using different strategies
First, we have combined a candidate gene and biochemical approach to determine overall aberrant DNA methylation in gastric cancer. In the meantime, we have identified that putative novel tumor suppressor genes (DLC-1, AKAP12/gravin) and cell adhesion gene (integrin-α) were epigenetically inactivated in gastric carcinogenesis. Secondly, we have studied the effect of DNMTs on promoter DNA methylation. We found that DNMT3b, not DNMT1, was overexpressed in gastric cancer cells, of which expression was correlated with promoter DNA methylation. We also found that some tumor antigen gene such as CAGE was hypomethylated in its promoter region, resulting in overexpression of CAGE. Lastly, we have focused on the development of novel HDAC inhibitors (HDACIs) that is emerging as potentially promising anticancer drug. By using structure-activity based synthetic strategy, we have synthesized a novel HDACI, SK-7068. Interestingly, SK-7068 showed potent and tumor-selective antiproliferative effect. It was thought that antiproliferative effect of HDACI is based on transcriptional regulation of silenced target genes. However, we found that SK-7068 may directly disrupt mitotic spindle formation in cancer cells only, suggesting that its tumor-selective cytotoxicity is independent on transcriptional regulation of HDACI. These results suggest that HDACI may not only target epigenetics itself, but also directly affect non-epigenetic machinery. Overall, these lines of study will inform us of the possibility of epigenetic therapy for gastric cancer in near future. Idea epigenetic therapy should be more specific that block DNMTs and HDACs without toxicity.

목차 Contents

• 표지...1
• 제출문...2
• 보고서 초록...3
• 요약문...4
• SUMMARY...7
• CONTENTS...8
• 목차...9
• 제1장 연구개발과제의 개요...10
• 제2장 국내외 기술개발 현황...11
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과...11
• 제4장 목표달성도...15
• 제5장 연구개발결과의 활용계획...16
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보...17
• 제7장 참고문헌...17