초록 ▼

(1) 천연물 및 합성물을 이용한 진통제의 의존성 억제제 발굴 및 효과검정
가. 천연물의 항마약효과: 마우스에 몰핀 등의 마약성 진통제를 만성처치하면서 마약중독 억제성 천연물 (돌외 extract)을 병용투여 하여 약물중독 억제 효과를 검정한 결과 돌외(Gynostemma pentaphyllum)의 주성분인 사포닌의 일종인 gypenoside (GP)는 50, 100 mg/kg (경구투여)의 농도에서 몰핀의 정신의존 및 육체의존이 감약됨 알 수 있었다.
나. TMCA(Trimethoxycinnamic acid)유도체의 합

(1) 천연물 및 합성물을 이용한 진통제의 의존성 억제제 발굴 및 효과검정
가. 천연물의 항마약효과: 마우스에 몰핀 등의 마약성 진통제를 만성처치하면서 마약중독 억제성 천연물 (돌외 extract)을 병용투여 하여 약물중독 억제 효과를 검정한 결과 돌외(Gynostemma pentaphyllum)의 주성분인 사포닌의 일종인 gypenoside (GP)는 50, 100 mg/kg (경구투여)의 농도에서 몰핀의 정신의존 및 육체의존이 감약됨 알 수 있었다.
나. TMCA(Trimethoxycinnamic acid)유도체의 합성 및 모다피닐의 합성
원지의 유효 성분중의 하나인 TMCA가 몰핀의 신체적 의존성을 억제함을 본 연구진이 규명한 바 있어서 이 화합물의 유도체를 14여종을 합성하였다. 또한 modafinil을 합성한 생리활성을 검정하였다.
다. 마우스에 몰핀 등의 마약성 진통제를 만성처치하면서 본 연구진이 합성 개발한 마약중독 억제성 화합물인 TMCA 유도체 #13, #16, #19, #21, #22, #23 등은 TMCA자체보다도 좋은 마약중독 억제 효과를 보였다. 이러한 합성물의 작용기전을 규명하려는 일환으로 도파민 및 세로토닌 수용체에 대한 수용체결합 실험을 수행한 결과 흥미롭게도 대부분 합성한 TMCA 유도체는 세로토닌 수용체중 5-$HT_{1A}$ receptor에 좋은 결합 친화성을 나타내었다. 이러한 결과는 세로토닌 수용체중 5-$HT_{1A}$ receptor가 몰핀중독에 관여함을 시사해 주었고 또한 TMCA #34는 코카인에 의한 의존성에도 억제작용을 보여 다른 약물중독 완화제로도 개발할 가능성을 보여 주었다.
(2) 마우스를 이용한 마약중독 억제제의 분자생물학적 작용기전 규명
가. 약물중독 억제작용을 나타내는 TMCA 유도체의 작용기전을 규명하고자 배양 뇌세포에 TMCA 유도체를 처치한 후 pERK를 면역화학적으로 측정한 결과 PERK의 발현을 증가시키고 이의 증가는 5-$HT_{1A}$ 수용체 억제제인 WAY 100635로 억제되어 TMCA 유도체는 5-$HT_{1A}$ 수용체에 agonist로 작용함을 알 수 있었다.
나. cocaine 처치에 의한 마우스의 선조체에서의 유전자 변화 측정 - 마우스에 심리적 중독증상을 보이는 코카인 용량을 선택하여 처치한 후 도파민 뉴런이 많은 선조체(striatum) 를 취한 후 microarray를 이용하여 유전자 변화를 측정한 결과, 유전자의 발현이 증가하였는데 특히 DNA replication, exocytosis synaptic transmission, DNA metabolism에 관여하는 유전자의 발현이 증가하였다.
(3) 의존성 유발 가능성 의약품의 중독정도를 측정
가. 디멘히드리네이트의 의존성 효과
디멘히드리네이트 약물자체의 의존성 효과: 디멘히드리네이트 투여군은 대조군에 비해 매우 높은 심리적 의존성이 형성되었다. 이러한 효과는 42일까지 지속되는 것으로 보아 의존성이 매우 심하게 유지되는 것으로 사료된다. 또한 디멘히드리네이트는 자가투여시 중독을 유발하였고 몰핀의 중독을 강화시키고 코카인의 중독을 강화시킴을 알 수 있었다.
나. 모다피닐의 의존성 효과
모다피닐은 자체적으로 심리적 의존을 유발하는 작용이 있었지만 몰핀의 중독을 상승시키지는 못하였지만 코카인의 중독은 어느 용량에서는 상승되어 좀더 다양한 용량과 투여횟수를 이용한 광범위한 연구가 필요하다.

Abstract ▼

This study was processed to find the suitable antidote for the drug abuse by applying natural product and synthesized compounds, TMCA (Trimethoxycinnamic acid) derivatives. Gypenoside and TMCA derivatives show the anti-narcotic effect on the morphine dependence. In addition, TMCA derivatives shows

This study was processed to find the suitable antidote for the drug abuse by applying natural product and synthesized compounds, TMCA (Trimethoxycinnamic acid) derivatives. Gypenoside and TMCA derivatives show the anti-narcotic effect on the morphine dependence. In addition, TMCA derivatives shows anti-narcotic effect on the cocaine dependence.
Dimenhydrinate 10, 30, and 50 mg/kg produced conditioned place preference in mice. Treatment with dimenhydrinate reduced dopamine D1 receptor binding in caudate putamen of the mouse brain, compared to the vehicle treatment group. However there are no changes in D2, dopamine transporter(DAT), and NMDA receptor binding in mouse brain which we observed. Pretreatment of cocaine 7.5 mg/kg with dimenhydrinate 3 mg/kg potentiated cocaine-induced conditioned place preference in mice. These results suggest that dimenhydrinate has potent abuse liability and potentiate the cocaine dependence in mice. Also modafinil 125 mg/kg induced conditioned place preference in mice, although it is reported that modafinil has no abuse liability in rats. TMCA34 inhibited cocaine-induced conditioned place preference in mice.
The addictive effect of modafinil in naive rats was investigated in the second set of experiment. Using the same paradigm of self-administration, rats self-administered modafinil (2.0 mg/kg) during the 2-hr session time. Modafinil did not produce reinforcing or rewarding effect, which suggested that the modafinil does not possess an addictive potential in naive rats.
This result suggests that TMCA compound could be developed as a treatment of morphine and cocaine dependence. It needs safety control for the dimenhydrinate and modafinil since they have a liability of psychological dependence.

목차 Contents

• 용역연구개발과제 최종보고서...1
• 제 출 문...4
• 목 차...5
• I. 연구개발결과 요약문 ...7
• 최종보고서 요약문 ...7
• Summary ...9
• II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...11
• 제 1 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...12
• 제 2 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...20
• 제 3 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...27
• 제 4 장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...46
• 제 5 장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...50
• 제 6 장 기타 주요변경사항 ...51
• 제 7 장 참고문헌 ...51
• 제 8 장 첨부서류 ...52
• III. 제1세부연구개발과제 연구결과 (세부과제별로 작성) ...53
• 제 1 장 제1 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...54
• 제 2 장 제1 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ...58
• 제 3 장 제1 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...62
• 제 4 장 제1 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...73
• 제 5 장 제1 세부연구개발과제의 연구성과 ...75
• 제 6 장 기타 주요변경사항 ...77
• 제 7 장 참고문헌 ...77
• 제 8 장 첨부서류 ...77
• IV. 제2세부연구개발과제 연구결과 (세부과제별로 작성) ...80
• 제 1 장 제 2 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...81
• 제 2 장 제 2 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ...84
• 제 3 장 제 2 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...86
• 제 4 장 제 2 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...92
• 제 5 장 제 2 세부연구개발과제의 연구성과 ...93
• 제 6 장 기타 주요변경사항 ...94
• 제 7 장 참고문헌 ...94
• 제 8 장 첨부서류 ...95
• V. 제3세부연구개발과제 연구결과 (세부과제별로 작성) ...98
• 제 1 장 제 3 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...99
• 제 2 장 제 3 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ...102
• 제 3 장 제 3 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...104
• 제 4 장 제 3 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...112
• 제 5 장 제 3 세부연구개발과제의 연구성과 ...114
• 제 6 장 기타 주요변경사항 ...115
• 제 7 장 참고문헌 ...115
• 제 8 장 첨부서류 ...115