보고서 정보
주관연구기관 |
켐온(주) 의약연구소 |
연구책임자 |
송시환
|
참여연구자 |
박찬구
,
이현걸
,
장호송
,
한충택
,
이형석
,
김도형
,
길기현
,
강상철
,
이병혁
,
한명규
,
배진숙
,
김문순
,
최진성
,
허현숙
|
보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2008-11 |
과제시작연도 |
2008 |
주관부처 |
식품의약품안전청 |
사업 관리 기관 |
식품의약품안전청 Korea Food & Drug Administration |
등록번호 |
TRKO200900074509 |
과제고유번호 |
1475003726 |
사업명 |
용역연구개발과제 |
DB 구축일자 |
2013-04-18
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키워드 |
13주 반복투여 독성시험.유전독성시험.지구자.13-week toxicity test.Stability and homogeneity.Hovenia dulcis.
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초록
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본 연구는 지구자(Hovenia dulcis)의 랫드에 있어서 90일(13주) 반복 경구투여에 의한 독성, 조제 균질성 및 유전독성을 평가하기 위하여 실시하였다.
90일(13주) 반복 경구투여독성시험에서는 암수 Fisher 344 랫드를 이용하여, 지구자추출물을 24.7, 74.1, 222.2, 666.7 및 2000 mg/kg/day 용량으로 투여군을 설정하여 부형제 대조군과 비교하였다. 각 군별 동물 수는 각 군당 암수 각각 10 마리로 하였다. 시험방법은 식품의약품안전청의 독성시험지침 및 KNTP 독성시험 프로토콜에 의하
본 연구는 지구자(Hovenia dulcis)의 랫드에 있어서 90일(13주) 반복 경구투여에 의한 독성, 조제 균질성 및 유전독성을 평가하기 위하여 실시하였다.
90일(13주) 반복 경구투여독성시험에서는 암수 Fisher 344 랫드를 이용하여, 지구자추출물을 24.7, 74.1, 222.2, 666.7 및 2000 mg/kg/day 용량으로 투여군을 설정하여 부형제 대조군과 비교하였다. 각 군별 동물 수는 각 군당 암수 각각 10 마리로 하였다. 시험방법은 식품의약품안전청의 독성시험지침 및 KNTP 독성시험 프로토콜에 의하여 수행하였다.
유전독성시험으로는 세균을 이용한 복귀돌연변이시험, 배양세포를 이용한 염색체이상시험 및 소핵 시험을 실시하였다. 시험 결과는 다음과 같다.
I. 13 주 반복투여독성시험
1. 본시험의 용량은 2 주 DRF 시험(예비시험)의 결과에 따라 공비를 3으로 하여 최저용량, 저용량, 중간용량, 고용량 및 최고용량이 각각 24.7, 74.1, 222.2, 666.7 및 2000 mg/hg/day 으로 설정 되었다.
2. 13주 시험 결과 암수 모두의 모든 시험물질 투여군에서 시험물질의 투여와 관련된 어떠한 변화도 관찰되지 않았다.
3. 따라서 지구자의 무독성량은 암수 모두 2,000 mg/kg/day으로 판단되었다.
4. 조제물의 안정성 시험결과, 조제당일(Day-1) 농도대비 Day-7의 상대오차(RE, %)는 125 mg/5 ml/kg 군에서 99.4 %, 1000 mg/5 ml/kg 군에서 95.43 %, 2000 mg/5 my/kg 군에서 90.9 %였다. 이들 결과는 조제시험물질의 안정성 기준치인 $t_{80}$에 만족하는 결과였으며, 따라서 본 시험에서 지구자의 조제시험물질은 조제 후 7 일간 안정한 것으로 확인되었다. 균질성 또한 확인되었다.
II. 유전독성 시험
1. 세균을 이용한 복귀돌연변이시험에서 음성의 결과를 얻었다.
3. 배양세포(Chinese Hamster Lung cell, CHL)를 이용한 염색체이상시험에서는, 염색체이상을 가진 중기상의 출현빈도가 대사활성계 비적용(-S, 6시간)시 시험물질 2,000, 4,000 $5,000{\mu}g$/ml 및 대사활성계 비적용(-S, 24시간)시 시험물질 $3,000{\mu}g$/ml 에서 음성대조군에 비해 통계학적으로 유의하게 증가하였다. 이상의 결과, 지구자는 본 시험조건 하에서 CHL 세포에 염색체이상을 유발하는 것으로 사료되었다.
3. 수컷 마우스(ICR)를 이용한 경구투여 소핵시험에서는 음성의 결과를 얻었다.
Abstract
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This study was performed to evaluate the toxicity of Hovenia dulcis and determine NOAEL (No observable adverse effect level), toxic dose and target organ by oral administration for 13 weeks. The doses of treated groups were 0, 24.7, 74.1, 222.2, 666.7 and 2000 mg/kg/day respectively. Ten males and 1
This study was performed to evaluate the toxicity of Hovenia dulcis and determine NOAEL (No observable adverse effect level), toxic dose and target organ by oral administration for 13 weeks. The doses of treated groups were 0, 24.7, 74.1, 222.2, 666.7 and 2000 mg/kg/day respectively. Ten males and 10 females of F344/N rats were administered once a day, 5 times a week, for 13 weeks repeatedly. Test method was in accordance with KNTP protocol.
To evaluate genetic toxicity of Hovenia dulcis, bacterial reverse mutation assay, in vitro chromosome aberration test and micronucleus test were performed.
The results were as follows:
I. 13-week repeated dose toxicity study
1. The dose range of the present 13-week study was determined in a 2-week DRF study. In the present study 24.7, 74.1, 222.2, 666.7 and 2000 mg/kg/day were selected as the lowest, low, medium, high, and the highest dose, respectively.
2. In the 13-week study, there was no toxic change in all treatment groups of both genders.
3. The NOAEL was 2,000 mg/kg/day in male and female, and the target organs were not observed in this study.
4. As results of stability test of the formulation, relative errors (%) of day-7 to day-1 (on which the formulation was prepared) were 99.4 % (125 mg/5 ml/kg), 95.43 % (1000 mg/5 ml/kg) and 90.9 % (2000 mg/5 ml/kg). These results were consistent with acceptable criteria of stability, $t_{80}$. Therefore, the test article was evaluated as stable for 7 days post-formulation. The uniformity was also confirmed.
II. Genetic toxicity studies
1. In the bacterial reverse mutation assay, negative results were obtained.
2. In the chromosome aberrations test using cultured chinese hamster lung (CHL) cells, positive results were obtained at the concentrations of 2,000, 4,000 $5,000{\mu}g$/ml groups on 6-hour treatment (-S) and at a concentration of $3,000{\mu}g$/ml groups on 24-hour treatment (-S) in the absence of metabolic activation system. It was concluded that Hovenia dulcis, is clastogenic in cultured CHL cells.
3. In the micronucleus test using male ICR mice, negative results were obtained.
목차 Contents
- I. 연구개발결과 요약문 ...4
- 최종보고서 요약문 ...4
- Summary ...6
- II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...8
- 제 1 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...8
- 제 2 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...11
- 제 3 장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...46
- 제 4 장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...254
- 제 5 장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...257
- 제 6 장 기 타 주요변경사항 ...259
- 제 7 장 참고문헌 ...260
- 제 8 장 첨부서류 ...262
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