초록 ▼

연구목적
국민의 보건복지 향상에 필수적인 암 치료를 위한 수많은 항암제 개발에도 불구하고 항암제 저항성으로 인한 문제가 야기됨. 항암제 저항성 관련 다양한 기전들이 연구 되고 있으나, 그 중 에너지 항상성 조절 관련 저항성 기전 연구는 미비한 실정임. AMP-activated protein kinase (AMPK)는 에너지 항상성 조절의 핵심 효소로서 여러 스트레스에 의한 에너지 수준의 변화를 감지하고 에너지를 보전함으로서 세포 연구목적를 보호하는 역할을 하고 있음. 본 연구진의 선행연구결과에 의하면 암세포에 항암제 처리 및

연구목적
국민의 보건복지 향상에 필수적인 암 치료를 위한 수많은 항암제 개발에도 불구하고 항암제 저항성으로 인한 문제가 야기됨. 항암제 저항성 관련 다양한 기전들이 연구 되고 있으나, 그 중 에너지 항상성 조절 관련 저항성 기전 연구는 미비한 실정임. AMP-activated protein kinase (AMPK)는 에너지 항상성 조절의 핵심 효소로서 여러 스트레스에 의한 에너지 수준의 변화를 감지하고 에너지를 보전함으로서 세포 연구목적를 보호하는 역할을 하고 있음. 본 연구진의 선행연구결과에 의하면 암세포에 항암제 처리 및 환경적 요인에 의해 AMPK가 활성화되어 세포사멸과 에너지 수준을 조절함으로서 항암제 저항성 관련 요인으로 예상됨. 본 연구는 암세포의 환경적 요인 및 항암제 투여시 에너지 조절 관련 AMPK의 역할과 항암제 저항성과의 상관관계를 이해하여 암치료를 위한 새로운 종양억제기전을 규명하고, 이를 토대로 새로운 target을 제시하고자 함.
연구내용
1차년도: 항암제 투여에 의한 AMPK subcellular localization에 따른 역할 규명 및 에너지 수준변화와 세포사멸과의 상관관계 규명
$\cdot$ 항암제 처리시 ATP양의 변화 및 AMPK 활성도가 항암제 민감성에 미치는 영향 연구
$\cdot$ 암세포의 환경적 스트레스(Hypoxia, Glcuose Deprivation, ROS)하에서 AMPK의 세포 보호 기전 연구
$\cdot$ AMPK의 subcellular localization에 따른 항암제에 대한 세포반응 조사
연구내용
2차년도: 종양관련 단백질 중 AMPK와의 연관 단백질 발굴 및 기능 조사
$\cdot$ AMPK 활성 억제시 항암제 저항성 극복 기전 규명
$\cdot$ AMPK의 종양관련단백질의 조절 기전 및 세포사멸에 미치는 영향 연구
$\cdot$ AMPK에 의한 종양, 항산화 관련 유전자의 조절 기전 및 전사인자와의 연관성 연구
3차년도: 악성 종양 모델에서 AMPK 및 새로운 결합 단백질의 활성 조절시 종양 억제 효과, 항암제 저항성 감소와 그 기전 연구
$\cdot$ AMPK와 LKB1(종양억제유전자, AMPK 상위조절단백질)과의 cross-talk 연구
$\cdot$ 악성종양모델에서 AMPK 기능조절을 통한 종양의 발생, 크기와 면역 조직학적 변화분석
연구결과
(1) AMPK에 의한 에너지 항상성 유지는 항암제 저항성을 유발함
(2) AMPK에 의한 전사인자 HIF-1$\alpha$의 안정화는 종양세포의 Adaptation에 중요함
(3) AMPK는 세포내 ROS level 조절을 통한 세포사멸단백질 JNK의 활성억제로 세포를 보호함

Abstract ▼

Purpose
Although development of various drugs for cancer treatment that is necessary to the improvement of health, many problems are occurred by drug resistance. For these reasons, development of novel anti-cancer drugs would contribute to overcome of drug resistance, but such attempt has been li

Purpose
Although development of various drugs for cancer treatment that is necessary to the improvement of health, many problems are occurred by drug resistance. For these reasons, development of novel anti-cancer drugs would contribute to overcome of drug resistance, but such attempt has been limited because of lack of study of proper target molecule and mechanism. AMP-activated protein kinase (AMPK) Plays a central role in the balance of energy homeostasis via regulation of various metabolic pathways. Our previous results suggest that AMPK is also activated by several well-known anti-cancer drugs and tumor surrounding stresses and that maybe AMPK will induce anti-cancer drug resistance by regulating cellular energy level and cell death. In the current proposal, we plan to explore the relationship between energy homeostasis and anti-cancer drug resistance, and detailed mechanisms that how anti-cancer drug resistance are induced by AMPK activation.
Contents
1st Year : Observation on subcellular localization of AMPK and Study for correlation between energy level regulation by AMPK and cell death in response to anti-cancer drugs
$\cdot$ Measurement of cellular ATP level after treatment with various anti-cancer drugs
$\cdot$ Study for effect of cellular energy level on sensitivity of anti-cancer drugs
$\cdot$ Study for mechanism of cell protection by AMPK under cancer cell surrounding stress condition (hypoxia, glucose deprivation, ROS)
$\cdot$ Study for subcellular localization of AMPK and physiological effects in response to anti-cancer drug
2nd Year : Finding of new tumor-related protein(signaling) regulated by AMPK
$\cdot$ Study for mechanism overcoming anti-cancer drug resistance by inhibition of AMPK activity
$\cdot$ Study for regulation mechanism of tumor-related protein by AMPK and physological effect
$\cdot$ Study for regulation mechanism of tumor-, anti-oxidant-related genes and correlation with transcription factor
3rd Year : Observation on tumor suppression effect by regulation of AMPK - new target signaling in Xenograft model
$\cdot$ Study for cross-talk between AMPK and LKb1(tumor suppressor,AMPK upstream kinase)
$\cdot$ Observation on tumor suppression effect by regulation of AMPK in Xenograft model
(1) Energy Homeostasis Regulation by AMPK induce Anti-Cancer Drugs Resistance
(2) Stabilization of Transcription Factor HIF-l$\alpha$ by AMPK is important to Cancer Cell Adaptation
(3) AMPK inhibits Apoptotic Protein JNK Activity and Protects Cell against Glucose Deprivation-induced Apoptosis via Regulation of Cellular ROS levels

목차 Contents

• 표지...1
• 제출문...3
• 목차...4
• I. 연구개발결과 요약문...5
• 한글 요약문...5
• Project Summery...6
• II. 연구개발과제 연구결과 ...7
• 1. 연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...7
• 2. 연구개발과제의 연구대상 및 방법 ...11
• 3. 연구개발과제의 연구개발결과 ...14
• 4. 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...32
• 5. 연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ...33
• 6. 연구개발과제의 활용계획 ...42
• 7. 참고문헌 ...43
• 8. 첨부서류 ...44