초록 ▼

본 연구는 정신질환의 병태생리 및 치료기전 모델 개발을 목표로 하였음. 제1세부에서는 정신분열병 환자 및 강박증 환자를 대상으로 연구를 진행하여 정신질환의 endophenotyping을 시행하였고 정신질환의 발병 기전을 밝히고자 하였음. 정신병리의 거시적 모델 구축을 위해 정신분열병 환자 및 고위험군에서 자기공명영상(MRI)과 확산텐서영상(DTI), 형태 분석(shape analysis) 등의 구조적 뇌영상 연구, 도파민 전달 시스템의 이상 유무를 확인하기 위하여 양전자단층촬영(PET), 그리고 인지기능과 연관된 뇌의 기능적 신경망

본 연구는 정신질환의 병태생리 및 치료기전 모델 개발을 목표로 하였음. 제1세부에서는 정신분열병 환자 및 강박증 환자를 대상으로 연구를 진행하여 정신질환의 endophenotyping을 시행하였고 정신질환의 발병 기전을 밝히고자 하였음. 정신병리의 거시적 모델 구축을 위해 정신분열병 환자 및 고위험군에서 자기공명영상(MRI)과 확산텐서영상(DTI), 형태 분석(shape analysis) 등의 구조적 뇌영상 연구, 도파민 전달 시스템의 이상 유무를 확인하기 위하여 양전자단층촬영(PET), 그리고 인지기능과 연관된 뇌의 기능적 신경망 기전을 탐색하기 위한 기능성 자기공명영상(fMRI)을 시행함. 또한 자기공명스펙트럼(MRS)을 사용하여 신경물질의 표지자들을 측정하여 발병 예측인자를 발굴하고자 하였으며 유전자형에 따른 항정신병약물의 생체내 변화를 밝히기 위해 뇌대사량 및 뇌파 측정을 하여 치료반응 예측 인자를 발굴하고자 하였음. 대조질환인 강박증의 병태생리연구를 시행하여 정신질환의 발병기전을 이해하고자 하였고 인지기능장애, 뇌의 구조적 이상 및 기능적 신경망 이상을 규명하였음.
제2세부에서는 뇌 영상 매핑 분석의 기반기술이 되는 다양한 뇌 영상처리 알고리즘 (대뇌피질 두께 분석, 대뇌 피질 형태의 패턴 분석, 뇌의 구조적, 기능적 영상 분석) 을 개발하였고, 뇌하부 구조체등의 표면 모델링 기법을 이용하여 뇌 하부 구조체의 형태 및 특정 영역 간 상관관계를 분석하였음. 또한, 표면 모델을 이용한 뇌의 구조적, 기능적 연결관계 분석을 개발함으로써 새로운 연구 결과를 제시하였음.
제3세부에서는 NMDA 수용체 길항제인 MK-801의 조기 신경발달단계 처치를 통한 신경발달 정신병 동물모델 연구를 통해 장기적 행동 이상의 기초가 되는 분자생물학적 기전 연구를 수행함. 또한 항정신병약물의 뇌 및 신경계 세포에서 신호전달계에 대한 영향을 분석함. NMDA 수용체 길항제인 MK-801의 생후 초기 처치는 처치기간 및 용량 의존적으로 ERK1/2를 통한 p70S6K-S6/eIF4B 신호전달계의 dysregulation을 유발하였으며, 동시에 처치기간 의존적으로 성체시기에서 locomotor activity 증가 및 prepulse inhibition 장애의 장기적 행동 변화가 유발됨. 한편, 상이한 약리기전에 기반한 항정신병약물인 haloperidol과 clozapine은 각각 PP2A 및 MKP-3를 통해 ERK1/2 신호전달계의 활성을 조절함. 이는 항정신병약물의 공통적 탈인산화 기전 활성화 유발 및 차별적 탈인산화 효소 동원을 시사하는 바임. 또한 electroconvulsive seizure (ECS)는 c-Myc 및 Egr-1의 ubiquitination의 증가-단백질 수준 감소를 통해 관련 신호전달계 활성을 조절함. 신경계 전구세포에 대한 항정신병약물의 작용과 관련하여, clozapine은 Akt 활성화와 p21의 세포질내 축적을 통해 증식 억제 및 분화 촉진을 유발함.

Abstract ▼

The goal of the study was a model development of pathophysiological and therapeutic
mechanism of mental disorders. It was intended to validate candidate endophenotypes for schizophrenia and to investigate predictors on onset and treatment response of schizophrenia by examining clinical symptoms,

The goal of the study was a model development of pathophysiological and therapeutic
mechanism of mental disorders. It was intended to validate candidate endophenotypes for schizophrenia and to investigate predictors on onset and treatment response of schizophrenia by examining clinical symptoms, brain structure and function in three groups as follows: schizophrenia patients, obsessive-compulsive disorder patients, subjects at high-risk for schizophrenia. The study was also aimed to develop new techniques for structural and functional imaging analysis such as brain surface analysis model, multimodal imaging analysis, connectivity and longitudinal imaging analysis. Furthermore, it was purposed to look into long-term behavioral changes and associated signalling pathways including dephosphorylation enzymes and ubiquitination after antipsychotic administration in MK-801 animal models of psychosis.

목차 Contents

• 표지...1
• 제출문...3
• 보고서초록...4
• 요약문...6
• summary...8
• CONTENTS...9
• 목차...11
• 제1장 연구개발과제의 개요...12
• 제2장 국내외 기술개발 현황...16
• 1. 정신분열병/ 고위험군 뇌 영상 연구 동향...16
• 2. 강방증 연구동향...16
• 3. 유전 관련 연구동향...17
• 4. 기존 연구들의 한계점...18
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과...20
• <제1세부:정신질환의 병태생리 및 치료의 기능적 신경망 기전 연구>...20
• 1. 정신분열병의 뇌의 구조적 이상 및 기능적 신경망 이상 규명...20
• 2. 정신분열병 고위험군의 뇌구조 연구를 통한 endolphenotype검증...21
• 3.정신분열병 고위험군의 인지기능 장애 및 기능적 뇌 신경망 이상 유명...21
• 4. 정신분열병의 치료 반응에 대한 예측 인자 발굴...23
• 5. 정신분열병의 대조질환인 강방증의 생체 신경병리 탐색...23
• 6. 주요 연구 성과 요약...25
• <제2세부: 정신질환의 병리기전 및 치료기전을 위한 최신 뇌영상 분석방법 개발>...26
• 1. 뇌 표면 모델링을 이용한 대뇌피지르이 두께 분석 및 응용 연구...26
• 2. 표면 모델을 이용한 뇌 기능 분석 기술 개발 및 정확도 측정...27
• 3. 표면 모델을 이용한 뇌 하부 구조체의 형태 분석...28
• 4. 대뇌피질 형태 (cortcal shape) pattern 분석...28
• 5. 뇌의 구조적/형태적 상관관계 분석...29
• 6. 뇌의 기능적 연결관계 분석...31
• 7. 뇌 표면 모델을 이용한 다중영상 통합 분석...31
• 8. 주요 연구 성과 요약...32
• <제3세부: 뇌 세포 신호전달계 연구를 통한 신경발달 정신병 동물모델 및 치료모델 개발> ...33
• 1. Long-term behavioral changes in MK-801 neurodevelopmental animal model of psychosis...33
• 2. Dysregulation of ERK1/2-p70S6K-S6 signal transduction pathways in the rat frontal cortex of developing brain after early postnatal treatment of MK-801...33
• 3. Dysregulation of various signal transduction molecules in the developing rat brain after early postnatal treatment of MK-801...34
• 4. Differential effects of brain ERK1/2 pathway on locomotor activity of different psychotomimetics; NMDA receptor antagonist VS Na-K ATPase inhibitor...35
• 5. Effects of antipsychotics on phosphatase system...35
• 6. Effects of electroconvulsive seizure on c-Myc and Egr-1 via ubiquitinationproteasomal degradation system in rat brain...36
• 7. Effects of clozapine on neural precursor cell...37
• 8. 주요 연구 성과 요약...37
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도...39
• 1. 연구의 세부 목표 대비 추진실적 ...39
• 2. 정량적 연구실적(공동연구자 실적 포함) ...41
• 3. 수상실적 (사업단 수행관련)...42
• 제5장 연구개발결과의 활용계획...43
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보...45
• 1. 해외전문자 초청,활용...45
• 2. 해외 방문연구 및 훈련...45
• 제7장 참고문헌...47