초록 ▼

최근 비스테로이드성 항염제(NSAIDs)를 이용한 역학조사에 따르면 뇌 염증 반응에서 유발되는 COX-2를 저해함으로써 AD를 예방 또는 지연하는 것으로 보고되어 왔다. 그러나 COX-2 저해제는 Merck 의 Vioxx가 심혈관계 부작용으로 시장에서 판매 중단됨으로서 안전성에 큰 이슈를 제기하였다. COX-2와 carbonic anhydrase (CA)를 동시에 저해하는 CG510649는 심장순환계에서 CA와 결합함으로서 부작용을 보이지 않고 있다. CG510649의 동물에서의 3개월 독성실험이 성공적으로 완료되었고 임
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최근 비스테로이드성 항염제(NSAIDs)를 이용한 역학조사에 따르면 뇌 염증 반응에서 유발되는 COX-2를 저해함으로써 AD를 예방 또는 지연하는 것으로 보고되어 왔다. 그러나 COX-2 저해제는 Merck 의 Vioxx가 심혈관계 부작용으로 시장에서 판매 중단됨으로서 안전성에 큰 이슈를 제기하였다. COX-2와 carbonic anhydrase (CA)를 동시에 저해하는 CG510649는 심장순환계에서 CA와 결합함으로서 부작용을 보이지 않고 있다. CG510649의 동물에서의 3개월 독성실험이 성공적으로 완료되었고 임
상1상 시험을 통하여 CG510649화합물의 안전성을 확보하였다. 즉 혈압 이 증가하지 않았고 혈전 bio-marker인 프로스타사이클린의 양이 감소 하지 않았다. AD치료제로서 CG510649는 뇌 염증 동물모델에서 그 약효가 있는 것으로 확인이 되면 임상2상으로 현재 바로 진입 가능한 상태에 있다. 또한 CG510649의 후속 화합물들이 단백질의 3차 구조 연구를 통해서 합성되어 COX-2 저해 효과 및 동물에서의 약물동력학 실험등을 통하여 발굴되었으며 그중 CGBI0472화합물이 AD 동물모델에서 인지능력을 향상시키는 경향이 있는 것으로 확인되었다. CGBI0472화합물은 동물에서의 초기 독성실험 즉 쥐에서 1 week 독성실험과 MTD 실험이 완료된 상태로서 비임상 시험을 목전에 두고 있다.

Abstract ▼

Alzheimer’s disease (AD) characterized by the accumulation of extracellular amyloid plaques and intracellular tau induced neurofibrillary tangles is the main cause of dementia. It has been reported NSAIDs are associated with around 80% reduction in the incidence of AD, showing brain inflammation is

Alzheimer’s disease (AD) characterized by the accumulation of extracellular amyloid plaques and intracellular tau induced neurofibrillary tangles is the main cause of dementia. It has been reported NSAIDs are associated with around 80% reduction in the incidence of AD, showing brain inflammation is involved in the progression of AD. Recently the involvement of cyclooxygenase-2 (COX-2) in AD pathology has been reported. COX-2 is induced by Aβ, glutamate, and inflammation related cytokines and PGE2 levels are found to be increased in AD. COX-2 is responsible for converting arachidonic acids to prostaglandins, chemical
messenger molecules during inflammation. When compared to COX-1 it is only inducible and plays critical roles mainly in inflammatory cells and tissues. Many COX-2 inhibitors (coxibs) like rofecoxib, celecoxib and valdecoxib have been, therefore, developed showing selectivity for COX-2 over COX-1. CrystalGenomics has developed COX-2 inhibitors as an anti-inflammatory agent and tried to expand the application of COX-2 inhibitors to the inflammatory brain diseases such as Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease (PD) and Huntington’s
disease (HD). Inhibition of COX-2 may offer a new approach to reduce the formation of amyloid plaques and loss of memory. Selective COX-2 inhibitors have, however, shown severe side effects such as thrombosis and hypertension in the cardiovascular system. Inhibitory activities of CG510649 and back-ups against Carbonic Anhydrases (CAs) may overcome this side effects. CAs are abundant in the blood, blood vessels, and the kidney at which COX-2 inhibitors clearly show adverse effects. Our COX-2 inhibitors contain an unsubstituted arylsulfonamide moiety identified in many carbonic anhydrase (CA) inhibitors such as Acetazolamide (AZA) and methazolamide (MZA), which as a glaucoma treatment have long been in clinical use for more than 45years. Using combined studies of enzymology and X-ray crystallography its inhibitory activity against CAs has been examined and confirmed. Furthermore clinical Phase I studies show no significant changes of both the level of prostacyclin and blood pressure, indirectly confirming the safety of CG100649 against the cardiovascular events. Various in vitro & in vivo PK/PD studies have been carried out. Several our selected back-ups have displayed high brain to plasma (B/P) ratio. Among them CGBI0472 was selected for the Tg2576 AD mouse model study because of the
highest B/P ratio and the least toxicity. The inhibitor has shown a tendency to i) improve the behavior in familiar and altered context in CFC test and ii) reduce soluble A-beta 1-42 levels when compared to the vehicle treated Tg2576 AD mice.

목차 Contents

• 제출문...1
• 보고서 요약서...2
• 요약문...4
• Summary...7
• CONTENTS...8
• 목차...11
• 제1장 연구개발과제의 개요 ...13
• 제1절 연구개발의 과학기술, 사회경제적 중요성 ...13
• 1. 기술적 측면 ...13
• 가. 뇌질환의 중요성 ...13
• 나. 뇌질환의 원인 (발병 메카니즘) ...15
• 다. 뇌질환의 일반적인 증상 ...16
• 라. 뇌질환의 치료제 현황 ...17
• 마. 알츠하이머병 ...19
• 바. 퇴행성 뇌질환 치료제개발의 필요성 ...23
• 사. 뇌질환 치료제 표적으로서 COX-2의 역할 ...24
• 2. 경제.산업적 측면 ...27
• 3. 사회.문화적 측면 ...28
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ...30
• 제1절 알츠하이머형 치매 치료제 연구현황 ...30
• 제2절 COX-2 억제제를 이용한 뇌질환 치료제 연구 현황 ...41
• 제3절 본 연구진이 수행한 선행연구 결과 ...45
• 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...63
• 제1절 연구 수행 내용 ...63
• 제2절 연구 결과 ...65
• 1. CG510649의 CA저해 활성 ...65
• 2. CG510649와 CA와의 복합체 구조 ...65
• 2-1. CAII 단백질의 발현과 정제 ...65
• 2-2. CA 단백질과 CG510649와의 복합체 결정화와 구조해석 ...65
• 2-3. CG510649와의 복합체 형성 시 CAI과 CAII 구조 비교 ...68
• 3. CG510649의 동물에서 3개월 독성실험 ...69
• 4. CG510649의 임상1상 시험 결과 ...69
• 5. 계산 연구를 통한 COX2/선도물질 복합체 3차원 구조 확보 ...69
• 6. CG510649 화합물의 대량 합성방법 개선 및 합성 ...71
• 7. Allodynia 동물 모델을 이용한 약효실험 ...71
• 8. 유효물질의 설계 및 합성 ...71
• 9. 유효물질들의 in vitro microsomal stability study ...73
• 10. mouse PK study (plasma) ...74
• 11. CYP inhibition study ...75
• 12. mouse BBB penetration study ...76
• 13. 후보물질의 CYP isoform identification study ...80
• 14. 후보물질의 Dose-dependent mouse PK study (blood analysis) ...80
• 15. 후보물질의 1 week toxicity study ...82
• 16. 후보물질의 MTD 결정 실험 ...82
• 17. Tg 2576 AD mouse model study ...83
• 18. 후보물질의 CA저해 활성 및 복합체 구조 ...85
• 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ...86
• 제1절 : 목표 달성도 ...86
• 제2절 연구 성과의 파급효과 ...88
• 1. 기술적 측면 ...88
• 2. 경제.산업적 측면 ...89
• 제5장 연구개발결과의 활용 계획 ...91
• 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...93
• 제7장 참고문헌 ...96