초록 ▼

각 군당 1마리씩의 영장류를 이용한 예비시험 결과 모체가 시험물질에 노출되었고, 양수, 태반 및 태자에서 시험물질이 검출되어 시험물질의 태반이행이 확인되었다. 따라서 본 시험의 용량은 예비시험과 동일하게 0, 20, 60 및 180 mg/kg의 용량으로 설정하였다.
성성숙한 암수 게잡이 원숭이를 선별하여 교배시킨 후 교배 후 20일 전에 초음파기를 이용하여 임신여부를 확인하였다. 임신이 확인된 동물에 대하여 valproic acid를 0, 20, 60 및 180 mg/kg의 용량으로 용량별로 2마리씩 임신 20일 및 임신 50

각 군당 1마리씩의 영장류를 이용한 예비시험 결과 모체가 시험물질에 노출되었고, 양수, 태반 및 태자에서 시험물질이 검출되어 시험물질의 태반이행이 확인되었다. 따라서 본 시험의 용량은 예비시험과 동일하게 0, 20, 60 및 180 mg/kg의 용량으로 설정하였다.
성성숙한 암수 게잡이 원숭이를 선별하여 교배시킨 후 교배 후 20일 전에 초음파기를 이용하여 임신여부를 확인하였다. 임신이 확인된 동물에 대하여 valproic acid를 0, 20, 60 및 180 mg/kg의 용량으로 용량별로 2마리씩 임신 20일 및 임신 50일째까지 1일 1회 경구 투여하였다. 임신 20일 및 임신 50일째에 일정 시간 간격으로 모동물의 혈액을 채취하여 혈중 시험물질 농도를 측정하였고, 임신 50일째에 시험물질 투여 후 모동물을 마취시켜 제왕절개를 실시한 다음 태자를 적출하여 태자 및 양수에서의 시험물질의 농도를 측정하여 시험물질의 태반통과 여부를 검사하였다. 투여기간중에는 투여전후 1회씩 일반증상을 관찰하였고, 임신 20, 27, 34, 41 및 50일째에 모동물의 체중과 임신 20, 23, 27, 30, 34, 37, 41, 44, 47 및 50일째에 사료섭취량을 측정하였으며, 배자의 생존상태를 확인하기 위해 임신 25, 35 및 45일째에 초음파기를 이용하여 심박과 성장상태를 관찰하였다.
시험기간중 시험물질 투여에 기인한 일반증상, 체중 및 사료섭취량 변화는 관찰되지 않았다. Valproic acid를 임신동물에 투여하였을 때, 모든 투여용량에서 24시간까지 혈장 중에서 valproic acid가 정량한계 이상으로 검출되어, 모체가 시험물질에 전신적으로 노출(systemic exposure)됨을 알 수 있었다. 용량증가에 따른 valproic acid의 전신노출($AUC_{last}$로 측정)은 20 mg/kg/day에서 60 mg/kg/day 사이에는 큰차이가 없었으나, 60 mg/kg/day에서 180 mg/kg/day 사이에 약 4.8배 증가하였다. 혈중농도는 투여후 0.5~2시간째에 최고혈중농도에 도달하였으며, $T_{max}$는 용량증가에 따라 지연되었다. 임신 20일째 투여 1시간 후에 제왕절개하여 채취한 양수, 태반 및 태자시료 모두에서 valproic acid가 정량한계 이상으로 검출되어, 시험물질에 노출되었으며, 용량증가에 따라 양수, 태반 및 태자에 대한 노출이 증가하였다.여였고, 또한 투여용량이 증가할수록 동일시간에 측정한 모체 혈액중의 혈중농도에 대한 양수, 태반 및 태자로의 이행 비율이 증가하는 경향을 나타내었다.
대사체인 4-ene valproic acid는 모체혈액중에서 4~24시간까지 검출되었으나 그 농도는 parent drug인 valproic acid 보다 매우 낮아 $C_{max}$와 $AUC_{last}$가 각각 valproic acid의 0.3-0.7% 및 0.3-1.4%였으며, $T_{max}$는 valproic acid의 1.5-3배로서 parent drug 보다 늦게 최고혈중농도에 도달하였다. 투여 1시간 후에 제왕절개하여 채취한 양수와 태자시료에서는 검출되지 않았으나, 태반시료에서는 4-ene valproic acid의 농도가 최저정량한계이상으로 검출되었다. 태반시료 중 4-ene valproic acid의 농도는 큰 개체차를 보였으며, 용량증가에 따른 뚜렷한 변화 경향을 보이지는 않았다.

목차 Contents

• 표지 ...1
• 용역연구사업 연차 실적.계획서 ...2
• 제출문 ...3
• 목차 ...4
• 당해년도 연구개발사업 실적 ...5
• 1. 연구개발과제의 최종 연구개발목표와 당해년도 연구개발목표 ...5
• 2. 연구개발과제의 당해년도 연구개발내용 ...7
• I. 생체시료분석법 개발(Bioanalytical Method Development using LC/MS/MS) ...7
• II. 영장류를 이용한 valproic acid의 배.태자 발생 독성동태 예비시험-태반통과 시험 ...8
• 3. 연구개발과제의 당해년도 연구성과 ...20
• 4. 연구수행에 따른 문제점 및 대책 ...21
• 5. 실적요약문 ...22
• 총괄연구과제 ...26
• 1. 요약문 ...26
• 2. 연구개발비 총괄표 ...27
• 3. 연구책임자 인적사항 및 연구개발실적 (변경된 경우만 작성) ...30
• 4. 참여연구원 편성표 ...33
• 5. 총괄연구과제의 차년도 연구개발목표 ...37
• 6. 총괄연구과제의 차년도 연구개발계획 ...37
• 7. 연차별 연구수행일정 ...39
• 8. 첨부서류 ...40