초록 ▼

파킨슨병은 대뇌 흑질부 (substantia nigra)의 도파민신경세포가 선택적으로 사멸됨에 따라 운동기능의 조절이 소실되어 몸이 떨리거나 근육이 굳어지고 동작이 느려지는 등의 운동이상 증상을 보이는 병으로, 신경세포의 병리현상이 대뇌의 다른 부위로 진행됨에 따라 정신 및 성격장애를 나타내고 사망에 이르게 되는 치명적인 퇴행성신경질환이다. 발병원인으로 몇몇 유전자의 돌연변이 현상이 지목되었으나 신경독성물질에의 노출도 주요 발병원인이 됨이 최근 밝혀지기 시작하였다. 이들 신경독성물질은 제초제와 살충제의 성분으로 점차 질병관련 보고가

파킨슨병은 대뇌 흑질부 (substantia nigra)의 도파민신경세포가 선택적으로 사멸됨에 따라 운동기능의 조절이 소실되어 몸이 떨리거나 근육이 굳어지고 동작이 느려지는 등의 운동이상 증상을 보이는 병으로, 신경세포의 병리현상이 대뇌의 다른 부위로 진행됨에 따라 정신 및 성격장애를 나타내고 사망에 이르게 되는 치명적인 퇴행성신경질환이다. 발병원인으로 몇몇 유전자의 돌연변이 현상이 지목되었으나 신경독성물질에의 노출도 주요 발병원인이 됨이 최근 밝혀지기 시작하였다. 이들 신경독성물질은 제초제와 살충제의 성분으로 점차 질병관련 보고가 늘어가고 있다. 그러나 이들 독성물질이 어떠한 경로로 도파민신경에 작용하여 손상 및 사멸을 유발하는지에 관하여는 알려진 바가 많지 않은 실정이다.
본 과제에서는 파킨슨병을 유발하는 환경적 요인 중 가장 주요한 것으로 지목되고 있으나 그 독성기전 연구가 아직 미비한 유기염소계 제초제 및 살충제 성분에 의한 신경독성기전을 분자수준에서 규명하고 이들 독성물질의 파킨슨병의 동물모델개발에의 이용 가능성을 타진하고자 하였다. 첫 번째 연구내용을 수행하기 위하여 선택한 유기염소계 화합물은 dieldrin, beta-endosulfan, heptachlor, methoxychlor, dicofol 등이었다. 먼저 이들이 도파민계 신경에 선택적인 독성을 나타내는지 조사하기 위하여 신경세포주와 생쥐로부터 적출하여 배양한 일차배양세포에서 각기 도파민계 신경세포와 비도파민계 신경세포에 이들을 처리하고 독성정도를 비교하여보았다. 배양세포주에서는 dicofol을 제외한 모든 화합물이 비도파민계인 N2$_{a}$보다는 도파민계의 SH-SY5Y세포에 약간씩 더 증가한 독성을 나타내었다. 일차배양신경세포의 경우에는 중뇌에서 적출하여 배양한 도파민계 신경세포에 대한 독성이 다른 경우에서보다 월등히 높았다. 사용한 화합물중에서는 heptachlor와 methoxychlor가 가장 높은 독성을 보였는데, 이들은 mitochodria 막전위를 떨어뜨리며 caspase 의존적인 세포사멸을 유발하는 것을 확인하였다.
두 번째로, 동물모델개발의 가능성을 타진하기 위하여 생쥐에 heptachlor와 methoxychlor를 주입하여 대뇌에 미치는 영향을 살펴보았다. 두 가지 화합물 모두 염증반응을 일으켰으며 heptachlor의 경우 대뇌 흑질부의 도파민신경의 사멸을 유도함을 확인할 수 있었다. 이상의 결과들은 유기염소계 제초제 및 살충제 성분이 파킨슨병을 유발할 수 있음을 시사하는 결과이며 이들을 이용하여 파킨슨병의 동물모델을 개발할 수 있는 가능성을 확인케 하는 결과이다.

Abstract ▼

Parkinson's disease is pathologically characterized by selective degeneration of doparminergic neurons in the substantia nigra of the brain. Mutations in several genes such as alpha-synuclein, DJ-1, UCH-L1, parkin have been known as causative factors for the disease. However, accumulating evidence s

Parkinson's disease is pathologically characterized by selective degeneration of doparminergic neurons in the substantia nigra of the brain. Mutations in several genes such as alpha-synuclein, DJ-1, UCH-L1, parkin have been known as causative factors for the disease. However, accumulating evidence suggests that environmental toxins also play a major role to induce this deadly disease. Particularly, accumulation of organochlorine pesticides has been reported in the postmortem brain of the patients with Parkinsonian symptoms. However, the mechanism by which these organochlorine pesticides induce the degeneration of dopaminergic neurons has not been studied yet. In the present study, we tested whether organochlorine pesticides exhibit selective toxicity toward dopaminergic neurons and in that case how these chemical compounds damage neurons. We further evaluated a possibility of using organochlorine pesticides to develop toxin models of Parkinson's disease. Of the tested pesticides, dieldrin, beta-endosulfan, heptachlor, and methoxychlor showed some level of selective toxicity toward dopaminergic neurons of cell lines and primary cultures. Especially, heptachlor and methoxychlor exhibited highest neurotoxicity among the tested chemicals. Heptachlor and methoxychlor induced mitochondiral membrane potential drop and cell death in caspase-dependentway. When injected into mice intraperitoneally in a sub-chronic schedule, both of the pesticides induced gliosis and neuronal damage at a striatum level. Importantly, heptachlor induced dopaminergic cell loss in the substantia nigra of the midbrain. These results suggest that organochlorine pesticides may be an environmental cause for the Parkinson's disease and can be used to develop animal models of the Parkinson's disease.

목차 Contents

• I. 연구결과보고서 요약문 ...1
• 한글요약문 ...1
• 영문요약문 ...2
• II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...3
• 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...3
• 1.1 총괄연구개발과제의 목표 ...3
• 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도 ...6
• 1.3 국내외 기술개발 현황 ...8
• 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...10
• 1. 연구개발 내용 ...10
• 2. 연구방법 ...11
• 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...14
• 1. 배양세포에서의 유기염소계 제초제·살충제의 신경독성기전 규명 ...14
• 2. 동물 투여를 통한 파킨슨병 모델로서의 활용 가능성 타진 ...21
• 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...24
• 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...26
• 5.1 활용성과 ...26
• 5.2 활용계획 ...26
• 제6장 기타 중요변경사항 ...28
• 제7장 참고문헌 ...28
• 제8장 첨부서류 ...29
• 총괄 연구과제 요약 ...30
• 용역연구사업 연구결과보고서 ...32
• 제출문 ...33
• 목차 ...34