[보고서]동맥경화 예방 및 치료를 위한 HMC05 전임상 연구

[국가R&D연구보고서] 동맥경화 예방 및 치료를 위한 HMC05 전임상 연구
Preclinical Study of HMC05 for the Atherosclerosis 원문보기

보고서 정보
주관연구기관	동국대학교 산학협력단
보고서유형	최종보고서
발행국가	대한민국
언어	한국어
발행년월	2010-10
과제시작연도	2009
주관부처	보건복지가족부 Ministry for Health, Welfare and Family Affairs
연구관리전문기관	한국보건산업진흥원 Korea Health Industry Development Institute
등록번호	TRKO201100006315
과제고유번호	1355060306
사업명	한의약선도기술개발(구:한방치료기술연구개발)
DB 구축일자	2013-04-18
DOI	https://doi.org/10.23000/TRKO201100006315

초록 ▼

- HMC05의 일반효능 및 작용기전 연구
- HMC05의 안전성 평가
- 품질기준 확립을 통한 원료 구입 및 원료선별
- ApoE 결핍 마우스 모델을 이용하여 HMC05의 항동맥경화 효과를 위한 최적 농도 결정
- ApoE 결핍 마우스에서 HMC05의 batch별 항 동맥 경화 효과 연구
- 스타틴과의 병용 투여 시, 항동맥경화 효과 연구
- in vitro 및 in vivo에서의 HMC05의 작용 기전 연구
- 원료의약품 제조공정 최적화 및 대량생산 체계 연구
- 투여용량기준 정제형 제

Abstract ▼

- Study of general effects and mechanism of HMC05
- Safety evaluation of HMC05
- To decide the optimal concentration of HMC05 on anti-atherogenic effect using high fat high cholesterol-fed ApoE-/- mice.
- To identify batch-to-batch differences of HMC05 on anti-atherogenic effect using ApoE-/-mice model.
- To determine the optimal dose of HMC05 on in vitro and in vivo anti-atherogenic effect in co-treatment with statins.
- To decipher the role of in vitro and in vivo action mechanism on anti-atherogenic effect of HMC05
- Optimization of effective manufacture process and scale-up
- Determination of optimal dosage and suitable drug formulation
- Drug stability test
- Clinical protocol development
- IND filing

목차 Contents

1. 표지 ...1
2. 제출문...3
3. 보고서 요약서...4
4. 요약문 (한글)...7
5. 요약문 (영문)...9
6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 ...11
7. 참여연구원 현황표 ...17
Ⅱ.총괄연구과제 연구결과 ...19
1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ...20
2. 국내외 기술개발 현황 ...21
3. 연구개발과제의 추진체계 ...22
4. 연구개발수행 내용 및 결과 ...27
5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ...97
6. 향후 연구성과 추진 계획 ...100
7. 연구개발결과의 파급효과 ...100
8. 연구개발결과의 활용계획 ...101
9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...102
10. 참고문헌 ...102
Ⅱ-1.제 1 세부 연구과제 ...103
1. 연구개발과제의 목표 ...104
2. 연구개발과제의 추진체계 ...105
3. 연구개발수행 내용 및 결과 ...106
4. 참고문헌 ...120
Ⅱ-2. 제 2 세부 연구과제 ...122
1. 연구개발과제의 목표 ...123
2. 연구개발과제의 추진체계 ...125
3. 연구개발수행 내용 및 결과 ...126
4. 참고문헌 ...156
IV.제 3세부 연구과제 연구결과 ...169
1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ...170
2. 국내외 기술개발 현황 ...171
3. 연구개발과제의 추진체계 ...173
4. 연구개발수행 내용 및 결과 ...174
Ⅲ. 첨부서류 ...207
목차...208
1. 자체평가의견서 ...209
2. 실적 증빙자료 ...214
3. 기타 첨부서류 ...225

표/그림 (131)

표 Vasoconstrictor의 종류에 따른 HMC05의 혈관이완능 변화
표 내피세포 유무에 따른 HMC05의 혈관이완능 변화
표 PLC activator에 의해 유도된 수축혈관에 대한 HMC05의 혈관이완능 관찰
표 PLC가 유도하는 근수축작용의 신호전달 기전
표 PLC 신호전달 기전에 관련된 단백질 인산환 관찰
표 HMC05에 의한 TNF-α에 의해 유도되는 monocyte adhesion 저해효과
표 HMC05에 의한 TNF-α에 의해 발현이 유도되는 MCP-1, VCAM-1, ICAM-1의 발현저해
표 HMC05에 의한 TNF-α에 의해 발현이 유도되는 CCR2의 발현저해
표 HMC05에 의한 TNF-α에 의해 발현이 유도되는 NF-κB의 발현저해
표 HMC05에 HUVECs의 viability 측정
표 HMC05에 의한 SMC의 migration 변화 관찰
표 HMC05에 의한 SMC 내의 MAPK pathway 저해 확인
표 HMC05에 의한 SMC 의 proliferation 저해 확인
표 HMC05에 의한 MMPs의 발현 저해
표 HMC05에 의한 ICAM-1 및 VCAM-1의 발현 저해
표 HMC05에 의한 SMC내 NF-kB 관련 유전자 및 단백질 발현 저해
표 LPS-induced IL-8 production in THP-1 cells
표 LPS-induced MCP1 production in THP-1 cells
표 LPS-induced TNF-a production in RAW264.7 cells
표 LPS-induced NO production in RAW264.7 cells
표 LPS-induced NF-kB nuclear translocation in RAW264.7 cells
표 LPS-induced NO production of different forms of HMC05 in RAW264.7 cells
표 LPS-induced ROS production of different forms of HMC05 in RAW264.7 cells
표 LPS-induced MCP-1 production of different forms of HMC05 in RAW264.7 cells
표 LPS-induced TNF-α production of different forms of HMC05 in RAW264.7 cells
표 Apo E-/- 생쥐에서 A: 일반사료 투여, B: 고지방, 고콜레스테롤 투여, C: 고지방,
표 Apo E-/- 생쥐에서 대동맥의 aortic sinus 부위에서 약제투여에 따른 동맥경화병변 형성 비교.
표 Apo E-/- 생쥐에서 고 지방, 고 콜레스테롤 투여 후 대동맥 궁 절편에서 동맥경화병변의 H&E (Leukocytes 침윤 염색) 염색소견.
표 Apo E-/- 생쥐에서 고 지방, 고 콜레스테롤 투여 후 대동맥 궁 절편에서 동맥경화병변의 MOMA2 (탐식세포 염색) 염색소견.
표 대동맥궁 절편 내 콜라겐 합성
표 대동맥궁 절편 내의 유형별 콜라겐 합성
표 대동맥궁 절편 내의 MMP와 TIMP의 합성
표 대동맥궁 내의 HMC05에 의해 유도되는 유형별 콜라겐 합성
표 Apo E-/- 생쥐에서 대동맥의 aortic sinus 부위에서 약제투여에 따른 동맥경화병변 형성 비교.
표 Apo E-/- 생쥐에서 고 지방, 고 콜레스테롤 투여 후 대동맥 aortic sinus 부위에서 동맥경화병변의 H&E (Leukocytes 침윤 염색) 염색 및 MOMA-2 (대식세포) 염색소견.
표 en face lipid staining in aorta
표 Lipid accmulation in aortic sinus
표 Macrophage infiltration in atherosclerotic lesions of aortic sinus
표 Lipids profile in blood by biochemical analysis
표 Lipid accumulation in aorta [en face by oil red O staining]
표 Lipid accumulation in aortic sinus by oil red O staining
표 Monocytes infiltration in atherosclerotic lesions of aortic sinus by MOMA-2 staining
표 Lipids profile in blood by biochemical analysis
표 Lipid accumulation in aorta [en face by oil red O staining]
표 Lipid accumlation in atherosclerotic lesions of aortic sinus by oil red O staining
표 Monocytes infiltration in atherosclerotic lesions of aortic sinus by MOMA-2 staining
표 혈관 재협착 유발 과정
표 Morphometric analysis.
표 HMC05에 의한 풍선손상-유도 혈관 재협착 유발의 억제 효과.
표 HMC05에 의한 풍선손상-유도 혈관 재협착 유발의 억제 효과.
표 HMC05에 대한 세포의 분열 및 이동에 대한 억제 효과.
표 HMC05에 대한 풍선손상 후 신생내피층의 평활근 세포의 분열에 대한 억제 효과.
표 사람의 조직에서 발현되는 HSP27의 변화.
표 경동맥 절편에서의 HMC05에 의한 HSP27의 발현 유도.
표 경동맥 절편에서 HMC05에 의한 HSP27의 발현 검증.
표 HSP27의 발현에 미치는 HMC05의 영향
표 HMC05에 의한 신호 전달 물질의 활성화 억제.
표 HMC05가 HSP27의 활성화에 미치는 영향
표 풍선손상에 의한 혈관 재협착 형성 시, HMC05가 병변 내 단핵구의 침윤에 미치는 영향
표 풍선손상 모델을 이용한 혈관 재협착에 미치는 HMC05의 역할
표 Vasoconstrictor의 종류에 따른 HMC05의 혈관이완능 변화
표 내피세포 유무에 따른 HMC05의 혈관이완능 변화
표 Ion channel blocker에 따른 HMC05의 혈관이완능 변화
표 PKC activator 또는 inhibitor 처리에 따른 HMC05의 혈관이완능 변화
표 ROCK activator 또는 inhibitor 처리에 따른 HMC05의 혈관이완능 변화
표 PLC activator에 의해 유도된 수축혈관에 대한 HMC05의 혈관이완능 관찰
표 PLC가 유도하는 근수축작용의 신호전달 기전
표 PLC 신호전달 기전에 관련된 단백질 인산환 관찰
표 HMC05에 의한 TNF-α에 의해 유도되는 monocyte adhesion 저해효과
표 HMC05에 의한 TNF-α에 의해 발현이 유도되는 MCP-1, VCAM-1, ICAM-1의 발현저해
표 HMC05에 의한 TNF-α에 의해 발현이 유도되는 CCR2의 발현저해
표 HMC05에 의한 TNF-α에 의해 발현이 유도되는 CCR2의 발현저해
표 HMC05에 의한 TNF-α에 의해 발현이 유도되는 NF-κB의 발현저해
표 HMC05에 HUVECs의 viability 측정
표 HMC05에 의한 SMC의 migration 변화 관찰
표 HMC05에 의한 SMC 내의 MAPK pathway 저해 확인
표 HMC05에 의한 SMC 의 proliferation 저해 확인
표 HMC05에 의한 MMPs의 발현 저해
표 HMC05에 의한 ICAM-1 및 VCAM-1의 발현 저해
표 HMC05에 의한 SMC내 cytokine 발현 저해
표 HMC05에 의한 SMC내 NF-kB 관련 유전자 및 단백질 발현 저해
표 LPS-induced IL-8 production in THP-1 cells
표 LPS-induced MCP1 production in THP-1 cells
표 LPS-induced TNF-a production in RAW264.7 cells
표 LPS-induced NO production in RAW264.7 cells
표 LPS-induced NF-kB nuclear translocation in RAW264.7 cells
표 LPS-induced NO production of different forms of HMC05 in RAW264.7 cells
표 LPS-induced ROS production of different forms of HMC05 in RAW264.7 cells
표 LPS-induced MCP-1 production of different forms of HMC05 in RAW264.7 cells
표 LPS-induced TNF-α production of different forms of HMC05 in RAW264.7 cells
표 Apo E-/- 생쥐에서 A: 일반사료 투여, B: 고지방, 고콜레스테롤 투여, C: 고지방,
표 Apo E-/- 생쥐에서 대동맥의 aortic sinus 부위에서 약제투여에 따른 동맥경화병변 형성 비교.
표 Apo E-/- 생쥐에서 고 지방, 고 콜레스테롤 투여 후 대동맥 궁 절편에서 동맥경화병변의 H&E (Leukocytes 침윤 염색) 염색소견.
표 Apo E-/- 생쥐에서 고 지방, 고 콜레스테롤 투여 후 대동맥 궁 절편에서 동맥경화병변의 MOMA2 (탐식세포 염색) 염색소견.
표 대동맥궁 절편 내 콜라겐 합성
표 대동맥궁 절편 내의 유형별 콜라겐 합성
표 대동맥궁 절편 내의 MMP와 TIMP의 합성
표 대동맥궁 내의 HMC05에 의해 유도되는 유형별 콜라겐 합성
표 Apo E-/- 생쥐에서 대동맥의 aortic sinus 부위에서 약제투여에 따른 동맥경화병변 형성 비교.
표 Apo E-/- 생쥐에서 고 지방, 고 콜레스테롤 투여 후 대동맥 aortic sinus 부위에서 동맥경화병변의 H&E (Leukocytes 침윤 염색) 염색 및 MOMA-2 (대식세포) 염색소견.
표 en face lipid staining in aorta
표 Lipid accmulation in aortic sinus
표 Macrophage infiltration in atherosclerotic lesions of aortic sinus
표 Lipids profile in blood by biochemical analysis
표 Lipid accumulation in aorta [en face by oil red O staining]
표 Lipid accumulation in aortic sinus by oil red O staining
표 Monocytes infiltration in atherosclerotic lesions of aortic sinus by MOMA-2 staining
표 Lipids profile in blood by biochemical analysis
표 Lipid accumulation in aorta [en face by oil red O staining]
표 Lipid accumlation in atherosclerotic lesions of aortic sinus by oil red O
표 Monocytes infiltration in atherosclerotic lesions of aortic sinus by MOMA-2 staining
표 혈관 재협착 유발 과정
표 Morphometric analysis.
표 HMC05에 의한 풍선손상-유도 혈관 재협착 유발의 억제 효과.
표 HMC05에 의한 풍선손상-유도 혈관 재협착 유발의 억제 효과.
표 HMC05에 대한 세포의 분열 및 이동에 대한 억제 효과.
표 HMC05에 대한 풍선손상 후 신생내피층의 평활근 세포의 분열에 대한 억제 효과.
표 사람의 조직에서 발현되는 HSP27의 변화.
표 경동맥 절편에서의 HMC05에 의한 HSP27의 발현 유도.
표 경동맥 절편에서 HMC05에 의한 HSP27의 발현 검증.
표 HSP27의 발현에 미치는 HMC05의 영향
표 HMC05에 의한 신호 전달 물질의 활성화 억제.
표 HMC05가 HSP27의 활성화에 미치는 영향
표 풍선손상에 의한 혈관 재협착 형성 시,
표 풍선손상 모델을 이용한 혈관 재협착에 미치는 HMC05의 역할
표 2주간 고지방 식이를 실시한 햄스터의 berberine 투여결과
표 기타
표 날짜별 serum LDL-C 수치
표 Berberine 투여 4시간 후 간조직 검사
표 고콜레스테롤 환자를 대상으로 berberine의 투여 전후를 비교한 결과
표 진피의 hesperidin이 LPS로 염증을 유발시킨 미세아교세포(N-11 Microglia)에서 NO의 생성 및 세포생존율

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