초록 ▼

진행성 췌장암의 경우 젬시타빈이 국소 진행성 및 전이성 췌장암의 표준 치료이지만 5.65개월의 중앙생존기간 및 18%의 1년 생존율 등의 결과에서 볼 수 있듯이 예후가 대단히 불량하며 효과적인 전신치료요법이 절실하게 요구됨. 최근 일부 보고에 따르면 췌장암에서 서바이빈 (survivin)이 과발현되며 이를 siRNA를 이용하여 발현을 억제할 때 젬시타빈에 효과를 강화한다는 것이 보고되었음. 본 연구에서는 췌장암 세포주 (Miapaca-2 및 Panc-1) 를 이용하여 젬시타빈 및 YM155, 각 약제의 IC50를 결정하였음. 또한

진행성 췌장암의 경우 젬시타빈이 국소 진행성 및 전이성 췌장암의 표준 치료이지만 5.65개월의 중앙생존기간 및 18%의 1년 생존율 등의 결과에서 볼 수 있듯이 예후가 대단히 불량하며 효과적인 전신치료요법이 절실하게 요구됨. 최근 일부 보고에 따르면 췌장암에서 서바이빈 (survivin)이 과발현되며 이를 siRNA를 이용하여 발현을 억제할 때 젬시타빈에 효과를 강화한다는 것이 보고되었음. 본 연구에서는 췌장암 세포주 (Miapaca-2 및 Panc-1) 를 이용하여 젬시타빈 및 YM155, 각 약제의 IC50를 결정하였음. 또한 두 약제의 병합 요법을 시행하여 각 약제의 단독 치료보다 두 약제의 병합치료가 더 좋은 세포살상효과를 보임을 확인하였으며 일부 농도에서는 병합 지표 (combination index)를 이용하여 상승효과가 있음을 확인함. Miapaca2를 누드마우스에 주입하여 제조한 췌장암 동물 모델 실험에서도 각 약물의 단독요법보다 병용 투여시 강화 효과가 있는지를 확인함. 이러한 결과는 두 약제의 병용요법을 이용한 임상연구를 할 근거를 마련한다는 점에서 의의가 있으며 추후 두 약제의 강화효과에 대한 기전이 밝혀질 경우 임상 1상 연구를 시행해 볼 수 있음.

Abstract ▼

1. Background and purpose of this research project
For patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer, gemcitabine has been established as standard treatment as it provides clinical benefit and a modest survival advantage over treatment with bolus 5-FU. However, prognosis in those

1. Background and purpose of this research project
For patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer, gemcitabine has been established as standard treatment as it provides clinical benefit and a modest survival advantage over treatment with bolus 5-FU. However, prognosis in those patients is extremely poor as demonstrated with 23.8% of response rate, median survival o 5.65 months and 18% of 1 year survival rate.
Unlike other hematologic/solid malignancies, combination of gemcitabine with targeted agents such as cetuximab and bevacizumab has failed to provide survival benefit over gemcitabine alone. Erlotinib, inhibitor of EGFR tyrosine kinase, is the only targeted agent which succeeded in the phase III trial compared with gemcitabine monotherapy. However, it provides only 10 days of survival benefit. Thus, there is a clearly unmet need in the systemic treatment of advanced pancreatic cancer
Survivin, a member of IAP (inhibitor of apoptosis) family, was reported to be overexpressed in pancreatic cancer. Furthermore, downregulation of surviving using siRNA has produced synergistic effect with gemcitabine.
In this project, we aimed to investigate the role of YM155, small molecule inhibitor of surviving, in pancreatic cancer models (in vitro and in vivo), especially in combination with gemcitabine.
2. Methods
We investigated cytotoxic effect of gemcitabine, YM155 and combination of these two agents in vitro with pancreatic cancer cell lines (Miapaca-2 and Panc-1).
We also investigated cytotoxic effect of gemcitabine, YM155 and combination of these two agents in vivo using xenograft model with pancreatic cancer cell line (Miapaca-2).
3. Results
Both of the agents, gemcitabine and YM155, showed good cytotoxic effect in Miapaca-2 and Pac-1 cell lines. However, combination of the two agents produced synergistic cytotoxic effect in vitro. In addition, the synergistic effect of these two agents was confirmed in xenograft model.
4. Potential application of the results
The synergistic effect of gemcitabine and YM155 identified in this study has established the basis for application of these two agents in the clinical trial, if the mechanism of the synergy is further clarified in further studies.

목차 Contents

• 표지 ...1
• 제출문 ...3
• 보고서 요약서 ...4
• 요약문 ...5
• SUMMARY ...6
• 연구 성과 실적 및 향후 계획 ...7
• 참여연구원 현황표 ...11
• I. 총괄연구과제 연구결과 ...12
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ...13
• 2. 국내외 기술개발 현황 ...17
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ...17
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ...18
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ...23
• 6. 향후 연구 성과 추진 계획 ...23
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ...23
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ...25
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...25
• 10. 참고문헌 ...25
• II. 첨부서류 ...27
• 목차 ...28
• 1. 자체평가의견서 ...29
• 2. 기타 첨부서류 ...32