초록 ▼

유방암에서 파클리탁셀은 많이 사용되어 지고 있는 약제이고, 그 내성기전으로 NF-κB 에 의한 세포 사멸의 감소가 논의되어져 왔다. 본 연구에서는 NF-κB의 주된 조절인자로 최근 거론되고 있는 트란스글루타미나제 2를 조절함으로써 유방암과 폐암 세포주에서 파클리탁셀에 대한 내성을 극복할 수 있는지를 보고자 하였다. 총 8가지의 NF-κB 저해제를 선정하여 파클리탁셀에 저항성이 있는 유방암 세포주 1가지 (6가지 저해제 시험) 와 폐암 세포주 2가지 (8가지 저해제 시험)에서 파클리탁셀과 같이 처리하였을 때 공통적으로 감작 작용을 보

유방암에서 파클리탁셀은 많이 사용되어 지고 있는 약제이고, 그 내성기전으로 NF-κB 에 의한 세포 사멸의 감소가 논의되어져 왔다. 본 연구에서는 NF-κB의 주된 조절인자로 최근 거론되고 있는 트란스글루타미나제 2를 조절함으로써 유방암과 폐암 세포주에서 파클리탁셀에 대한 내성을 극복할 수 있는지를 보고자 하였다. 총 8가지의 NF-κB 저해제를 선정하여 파클리탁셀에 저항성이 있는 유방암 세포주 1가지 (6가지 저해제 시험) 와 폐암 세포주 2가지 (8가지 저해제 시험)에서 파클리탁셀과 같이 처리하였을 때 공통적으로 감작 작용을 보이는 물질 2가지 (SY-5, SY-6)를 선정하였고, 이 중 SY-6을 이용하여 동물 실험을 시행하였다. 하지만 XTT 라는 in vitro 상에서는 항암 감작 작용을 보였지만, 폐암 세포주 (A549)를 이용하여 Xenograft를 시행하였고, 이를 대조군과 파클리탁셀 치료군, 병합치료군으로 나누어 4주간 치료 하였으나, 유의한 종양 크기의 차이는 보이지 않았다. 향후 약물 농도의 변화라든지 투여 경로의 변화를 통하여 추가적인 실험을 해 볼 수 있을 것으로 생각한다.

Abstract ▼

I. Research Aim
In order to treat cancer patients successfully, we must overcome the resistance of cancer. Several factors such as ATP-binding cassette (ABC) transporters, the expression of the β-tubulin isoforms, and microtubule-associated protein can affect the resistance of paclitaxel. Further

I. Research Aim
In order to treat cancer patients successfully, we must overcome the resistance of cancer. Several factors such as ATP-binding cassette (ABC) transporters, the expression of the β-tubulin isoforms, and microtubule-associated protein can affect the resistance of paclitaxel. Furthermore, antiapoptotic signaling factors such as NF-κB can affect the resistance of paclitaxel. The Korean National Cancer Center asserts that transglutaminase 2 as an NF-κB regulator can affect doxorubicin resistance. It is well-known that NF-κB is increased in refractory cancer, and that the increase of NF-κB can cause chemotherapeutic drug resistance. Furthermore, the inhibition of NF-κB in cancer cells can diminish the drug resistance. It is also known that IKK can control the activity of NF-κB through phosphorylation. Recently, however, critical weak points were reported and the Korean National Cancer Center reported that transglutaminase 2 can control the activity of NF-κB through polymerization of I-κBα. We evaluated if we can control drug resistance through NF-κB regulation.
II. Research Content
Research 1: Selection of paclitaxel-resistant cancer cell lines, and the determination of the concentration of the paclitaxel and transglutaminase 2 inhibitors
Research 2: Evaluation of the chemosensitization effect
Research 3: Can we overcome the paclitaxel resistance using the transglutaminase 2 inhibitor in in vivo model?
Research 4: Is there any correlation in the activity of NF-κB and paclitaxel resistance?
III. Research Results
Our first research examined the selection of paclitaxel-resistant breast and lung cancer cell lines, and determined the concentration of the paclitaxel and transglutaminase 2 inhibitors. We searched NCI-60 cell line to select drug-resistant breast and lung cancer cell lines, selecting MDA-MB-231, A549, and H1299. We treated the cell line with various concentrations of paclitaxel and created a dose response curve. Working under the hypothesis that paclitaxel resistance is associated with NF-κB, and that maintenance of the NF-κB activity is associated with transglutaminase 2, we selected eight transglutaminase 2 inhibitors. We then determined non-toxic concentrations of transglutaminse 2 inhibitors and the concentration of paclitaxel that kills 20 - 30% of cells after 48 hours of treatment.
Our second research consisted of the evaluation of the chemosensitization effect using eight transglutaminase 2 inhibitors and paclitaxel concomitantly. We treated MDA-MB-231 breast cancer cells with six transglutaminase 2 inhibitors and paclitaxel. A combination therapy of paclitaxel and SY-6 showed the chemosensitizing effect. We treated A549 and H1299 lung cancer cells with eight transglutaminase 2 inhibitors and paclitaxel. A combination therapy of paclitaxel with SY-1, SY-2, SY-3, SY-5, SY-6, SY-7 and A549, or with SY-4, SY-5, SY-6, SY-8 and H1299 showed the chemosensitizing effect. SY-5 and SY-6 both showed the chemosensitizing effect.
For our third research, using the in vivo model, can we overcome the paclitaxel resistance using the transglutaminase 2 inhibitor? To in vivo assay, we purchased six female BALBc/nude mice and created a control group (n=2), a paclitaxle-only treatment group (n=2), and a combination (paclitaxel and SY-6) group (n=2). We treated six mice for four weeks. There were no differences in the tumor volumes for the treatment groups.
Our fourth line of research focused on breast cancer patients, and whether there was any correlation between the activity of NF-κB and paclitaxel resistance. After discussion with a clinician, further study will be planned.
IV. Application of Research
This research result can serve as basic research about the correlation of the expression of NF-κb and paclitaxel resistance and SY-6 as the chemosensitizer.

목차 Contents

• 1. 표지 ...1
• 2. 제출문 ...2
• 3. 보고서 요약서 ...3
• 4. 요약문 ...4
• 5. SUMMARY ...6
• 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획...8
• 7. 참여연구원 현황표...9
• II. 연구과제 연구결과 ...10
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ...11
• 2. 국내외 기술개발 현황 ...13
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ...14
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ...15
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ...22
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ...23
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ...24
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ...25
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...26
• 10. 참고문헌 ...27
• IV. 첨부서류 ...28
• ○. 실적증빙자료 및 첨부서류 목차 ...29
• 1. 자체평가의견서 ...30
• 2. 최종 보고서 비공개 승인 요청서 ...33