초록 ▼

항혈소판제 후보물질 도출을 위해 필요한 약효/약리/약동력/대사/안전성의 평가시스템을 구축하여 대조물질 6종의 프로파일링 및 신규합성 화합물의 상시평가를 실시하였음. 특허성이 있으며 구조-활성 상관성이 보이는 골격구조를 확인하고 750여종의 유도체 합성을 통한 최적화연구를 수행하여 후보물질을 도출하였고, 후보물질과는 다른 골격구조를 갖는 back up 연구를 수행하였음.
확보된 후보물질은 PAR-1 수용체 길항효과 및 항혈소판효과(WPA, PRP)가 우수하며 rat와 human에서 대사적으로 안정하고, 혈장에서도 안정하였으며 i

항혈소판제 후보물질 도출을 위해 필요한 약효/약리/약동력/대사/안전성의 평가시스템을 구축하여 대조물질 6종의 프로파일링 및 신규합성 화합물의 상시평가를 실시하였음. 특허성이 있으며 구조-활성 상관성이 보이는 골격구조를 확인하고 750여종의 유도체 합성을 통한 최적화연구를 수행하여 후보물질을 도출하였고, 후보물질과는 다른 골격구조를 갖는 back up 연구를 수행하였음.
확보된 후보물질은 PAR-1 수용체 길항효과 및 항혈소판효과(WPA, PRP)가 우수하며 rat와 human에서 대사적으로 안정하고, 혈장에서도 안정하였으며 in vitro rat 경구투여에 의한 PK 프로필이 양호하였음. monkey ex vivo 실험에서 30 mg/kg의 경구투여로 24시간까지 거의 100% 혈소판억제효과를 보였고, rat MCAO 모델에서 0.05 mg/kg위 정맥주사로 infarct size를 40% 억제하였음. Cyp 억제 및 7개 세포주에서 세포독성에 문제가 없었고, phospholipidosis 및 Mini-Ames 시험은 음성이었음. in vivo 독성연구를 마무리하고 비임상연구를 진행할 계획임.

Abstract ▼

Acute coronary syndrome (ACS) is pharmacologically treated with antiplatelet agents such as clopidogrel (P2Y12 antagonist) and aspirin (inhibitor of thromboxane A2 synthesis). However these agents suffer from several limitations such as modest efficacy and bleeding side effect, leaving need for a mo

Acute coronary syndrome (ACS) is pharmacologically treated with antiplatelet agents such as clopidogrel (P2Y12 antagonist) and aspirin (inhibitor of thromboxane A2 synthesis). However these agents suffer from several limitations such as modest efficacy and bleeding side effect, leaving need for a more potent oral antiplatelet agent with an improved safety margin. The protease activated receptor-1 (PAR-1) strongly induces the platelet activation, and the antagonist is expected to produce potent antiplatelet effects. Additionally, since PAR-1 doesn't influence on the procoagulant fibrin-generating activity of thrombin, it has a possibility to provide improved safety margin compared to currently available antiplatelet agents .
PAR-1 is activated by thrombin through the proteolytic cleavage of the extracellular loop of the G-protein coupled PAR. The resulting new amino acid terminus acts as a tethered ligand, and binds intramolecularly to the proximally located part of the receptor to cause intracellular signaling events. Then, it needs strong interaction between the receptor and antagonist to effectively inhibit the intramolecular binding of a tethered ligand. That is one of the reasons why there are only two on-going pipelines of PAR-1 antagonist, E-5555 (Ph II) and vorapaxar (SCH 530348, Ph III), even though the big market potential.

목차 Contents

• 표지 ...1
• 제출문 ...2
• 보고서 요약서 ...3
• 요약문 ...5
• SUMMARY ...8
• CONTENTS ...10
• 목차 ...11
• 제 1장. 연구개발의 개요 ...12
• 제 1절. 연구개발의 목적 ...12
• 제 2절. 연구개발의 필요성 ...12
• 제 3절. 연구개발의 범위 ...20
• 제 2장 국내외 기술개발 현황 ...21
• 제 1절. 국외연구개발실적 ...21
• 제 2절. 국내 기술개발 현황 ...22
• 제 3장 연구개발수행내용 및 결과 ...24
• 제 1절. 연구수행 방법 ...24
• 제 2절. 연구내용 ...25
• 제 4장 연구개발목표 달성도 및 관련분야에의 기여도 ...111
• 제 1절. 목표달성도 ...111
• 제 2절. 관련분야에의 기여도 ...112
• 제 5장 연구개발결과의 활용 계획 ...114
• 제 1절. 추가연구 계획 ...114
• 제 2절. 타연구에의 응용 ...115
• 제 3절. 기업화 추진방안 ...115
• 제 6장. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...117
• 제 1절. 항혈소판제 개발 동향 ...117
• 제 2절. 항혈소판제 임상연구 ...118
• 제 7장. 연구시설 장비현황 ...121
• 제 8장 참고문헌 ...122